ONKOLOGISTEN HUOMAUTUS

Karsinooma

F. Roila, J. Herrstedt, M. Aapro et ai.
Annals of Oncology 21 (liite 5): v232 - v243, 2010

esittely

Huolimatta huomattavasta edistyksestä viimeisen 20 vuoden aikana, oksentelu ja erityisesti pahoinvointi ovat edelleen syöpäkemoterapian kaksi sivuvaikutusta, jotka aiheuttavat eniten kärsimystä potilaille. 1990-luvun lopulla useat ammattijärjestöt julkaisivat suosituksia oksentelun optimaalisesta estämisestä potilailla, jotka saavat kemoterapiaa ja sädehoitoa. Myöhemmin, kun uusia tietoja ja uusia antiemeettejä ilmestyi ensimmäisten suositusten julkaisemisen jälkeen vuonna 1997, useiden onkologisten yhdistysten edustajat tapasivat vuonna 2004 Perugiassa (Italia) ja päivittivät suosituksiaan oksentelun estämiseksi. Eurooppalainen lääketieteellisen onkologian yhdistys (ESMO) ja onkologian tukevan terapian monikansallinen yhdistys (MASCC) järjestivät 20. – 21. Kesäkuuta 2009 Perugiassa kolmannen antiemeettisiä lääkkeitä käsittelevän konferenssin. Tässä artikkelissa esitellään tämän konferenssin tulokset..

Suositusten laatimismenetelmä perustui kirjallisuuskatsaukseen, joka tehtiin käyttämällä MEDLINE-tietokantaa ja muita tietokantoja (mukaan lukien 1. kesäkuuta 2009), ja todisteita arvioi asiantuntijapaneeli, joka koostui 23 onkologian ammattilaisesta. Asiantuntijat edustivat 10 eri maata viideltä mantereelta, joten uskomme tämän yksimielisyyden olevan tarkin ja todisteisiin perustuva verrattuna kaikkiin nykyisiin.

Syöpälääkkeiden etogeenisyys

Kemoterapeuttisten lääkkeiden ematogeenisyyden määrittäminen on tärkeää ainakin kahdesta tärkeästä syystä. Ensinnäkin tällaista luokitusta voidaan käyttää perustaksi anteemeettista hoitoa koskevien suositusten laatimiseen. Toiseksi tämä voi antaa kliinisten tutkijoiden määrittää tarkemmin antiemeettisen vaikutuksen suuruuden tutkimuksissa, joissa arvioidaan antiemeettien tehokkuutta. Aikaisemmin ehdotettiin tietty määrä luokituksia, joissa kemoterapeuttiset lääkkeet jaettiin emetogeenisyystasoille (3 - 5). Kirjallisuus oli erittäin rajallista tarjoten hyödyllistä tietoa tällaisten luokittelujen kehittämistä varten, koska oksentelua ja pahoinvointia koskevat tiedot useimmissa terapeuttisissa tutkimuksissa olivat erittäin epätarkkoja, epäjohdonmukaisia ​​ja rajallisia. Useimmissa luokituksissa ei eroteltu eri tyyppisiä oksennuksia, toisin sanoen akuuttia, viivästynyttä ja odotettua, ja hyvin pienessä osassa luokituksia otettiin huomioon tärkeät muutokset, jotka liittyvät hoitoon ja potilaan ominaispiirteisiin, kuten kemoterapeuttisten lääkkeiden annos, nopeus ja antotapa, sukupuoli, ikä ja etanolin kulutushistoria.

Äskettäin tärkeimmät organisaatiot, jotka laativat suosituksia antiemeettien käytöstä, ovat hyväksyneet nelitasoisen luokituksen laskimonsisäisten kemoterapeuttisten lääkkeiden (korkea, kohtalainen, matala ja minimaalinen) emetogeenisyydestä. Vuoden 2009 konsensuskonferenssissa tämä luokittelu jätettiin ennallaan, ja kaikki olivat yhtä mieltä perusperiaatteesta, jonka mukaan yksittäisten lääkkeiden kuvaamisessa olisi käytettävä emetogeenistä luokittelujärjestelmää, koska annosten ja antotapojen yhdistelmän mahdollinen vaihtelu jopa useille kemoterapeuttisille lääkkeille aiheuttaa ylittämättömiä vaikeuksia luoda kaikki merkittävät luokitukset. Tosiasia kuitenkin todettiin, että usein käytetty syklofosfamidin ja doksorubisiinin yhdistelmä, erikseen kohtalaisen erikseen emetogeeninen, joka muodostaa perustan monille rintasyövän hoidon ohjelmille, on erityisen tehokas emetogeeninen yhdistelmä; juuri tämä kemoterapeuttisten lääkkeiden yhdistelmä oli tärkein antiemeettisen hoidon tehokkuutta koskevissa kliinisissä tutkimuksissa, ja se voi vaatia aggressiivisempien antiemeettisen terapiaohjelmien käyttöä..

Kun uusia kasvainlääkkeitä ilmestyi, ne lisättiin emetogeenisyyden luokittelujärjestelmään. Näitä pyrkimyksiä haittasi kuitenkin lääkkeiden kehittämisen aikana rekisteröidyn rajoitetun määrän tietoja yleisistä toksisista vaikutuksista, kuten oksentelusta, ja profylaktisten antiemeettien sääntelemätöntä käyttöä kasvaimenvastaisen lääkkeen kehittämisen aikana; tässä tapauksessa antiemeettisiä lääkkeitä käytetään jo ennen lääkkeen emetogeenisyyden osoittamista. Siksi uusien kasvainlääkkeiden luokittelu riippuu jossain määrin asiantuntijalausunnosta ja erilaisten rajoitettujen tietolähteiden synteesistä; Tämä mahdollistaa tietyn konsensuksen saavuttamisen, mutta rajoittaa luotettavuutta johtopäätöksiin, jotka tehdään lähdetietojen heikon laadun vuoksi. Taulukko 1 esittää yleisesti käytettyjen laskimonsisäisten kasvainlääkkeiden emetogeenisen luokituksen. Vuoden 2004 jälkeen luokitukseen lisättiin lukuisia uusia lääkkeitä, ja joidenkin lääkkeiden paikka määritettiin uudelleen lisätietojen perusteella..

Taulukko 1. Laskimonsisäisten syöpälääkkeiden emetogeeninen potentiaali

Emetogeenisyyden aste
(oksentamistiheys)
Huume
Korkea (> 90%)sisplatiini
megestrolin
streptozotocin
Syklofosfamidi ≥1500 mg / m 2
Karmustin
dakarbatsiinia
Kohtalainen (30–90%)oksaliplatiini
Sytarabiini> 1 mg / m 2
karboplatiini
ifosfamidi
Syklofosfamidi 2
doksorubisiini
daunorubisiini
epirubisiinia
idarubisiinin
irinotekaani
atsasitidiini
bendamustiini
Klofarabin
Alemtutsumabi
Alhainen (10-30%)paklitakseli
doketakseli
mitoksantroni
Doksorubisiinihydrokloridin liposomi-injektio
Ixabepilon
topotekaani
etoposidi
Pemetreksedin
metotreksaatti
mitomysiini
gemsitabiini
Sytarabiini ≤ 1 000 mg / m 2
5-fluorourasiili
Thamesirolimus
bortetsomibi
setuksimabi
trastutsumabi
panitumumabi
Tsatumaxumab
Minimi (a

Emetogeenisyyden aste (oksentelun esiintyvyys)Huume
Korkea (> 90%)heksametyylimelamiini
prokarbatsiinia
Kohtalainen (30–90%)syklofosfamidi
temotsolomidi
vinorelbiini
imatinibi
Alhainen (10-30%)kapesitabiini
Tegafur-urasiili
fludarabiinia
etoposidi
sunitinibi
everolimuusi
lapatinib
lenalidomidi
Talidomidi
Minimaalinen (suun kautta otettavan lääkityksen suhteellisen emetogeeninen riski on erittäin epävarma..

Erittäin emetogeenisen kemoterapian aiheuttaman akuutin pahoinvoinnin ja oksentelun estäminen

Ennen aprepitantin käyttöönottoa kliinisessä käytännössä 5-HT-antagonistin yhdistelmä oli suositeltava hoito akuutin pahoinvoinnin ja oksentelun estämiseksi sisplatiinia saaneilla potilailla3 reseptorit ja deksametasoni.

Aprepitantti on voimakas ja selektiivinen neurokinin-1-reseptorin (NK1) ja tämä lääke osoitti antiemeettistä aktiivisuuttaan, kun se lisättiin 5-HT-antagonistiin3 reseptoreita ja deksametasonia useissa kaksoissokkoutetussa vaiheen II tutkimuksissa.

Myöhemmin julkaistiin kahden vaiheen III tutkimuksen tulokset, joilla oli sama rakenne ja joissa vertailtiin tavanomaista hoitoa (ondansetroni 32 mg plus deksametasoni 20 mg ensimmäisenä päivänä, sitten deksametasoni 8 mg 2 kertaa päivässä 2–4 päivän ajan yhdessä ondansetronin kanssa annoksella 32 mg). deksametasoniterapialla 12 mg plus aprepitantti 125 mg ensimmäisenä päivänä, sitten deksametasonia annoksella 8 mg päivässä 2–4 päivän ajan ja aprepitanttia annoksella 80 mg 2. ja 3. päivänä. Kolmannessa tutkimuksessa käytettiin samaa mallia, mutta ondansetronihoitoa jatkettiin kontrollihaarassa 2–4 ​​päivää suun kautta annettavana 8 mg: na kahdesti päivässä. Deksametasonin annosta pienennettiin aprepitantin haaroissa, koska farmakokineettinen tutkimus paljasti, että aprepitantti lisäsi deksametasonin konsentraatiota plasmassa, minkä seurauksena AUC (AUC) nousi noin kaksinkertaiseksi. Vaikka deksametasonialtistuksen erot voivat teoriassa sekoittaa aprepitantin tehokkuuden tulkinnan, oraalisen deksametasoniannos pieneni 40-50% aprepitantin haaroissa..

Tutkimusten ensisijainen päätetapahtuma oli täydellinen hoitovaste (oksentelun puuttumista, hengenpelastuslääkkeitä ei käytetty) 5 päivän ajan tutkimusjaksosta. Kaikissa kolmessa tutkimuksessa täydellisen hoitovasteen osuus oli merkittävästi korkeampi aprepitanttia käytettäessä (73% verrattuna 52%: iin, P

PitkäPitkäminäJA
aprepitanttiOraalisesti: 125 mgPitkäPitkäminäJA
Pharasopreventiv: 115 mgPitkäKohtalainenIIJA

20 mg, jos aprepitanttia ei ole saatavana. Jos deksametasonia ei ole saatavana, on rajoitetusti näyttöä siitä, että tämä lääke voidaan korvata prednisonilla tai metyyliprednisolonilla, mutta vastaavasti 7 ja 5 kertaa suuremmilla annoksilla.

Taulukko 4. Antiemeettiset lääkkeet lievästi emetogeenisen kemoterapian aiheuttaman akuutin oksentelun estämiseksi aikuisilla

antiemeeteilläYksi päiväannos, joka on määrätty ennen kemoterapiaaMasccESMO
KonsensustasoLuottamustasoTodisteiden tasoSuositusluokka
5-HT-reseptoriantagonistit3
ondansetroniSuun kautta: 16 mg (8 mg 2 kertaa päivässä)
iv: 8 mg tai 0,15 mg / kg
Pitkä
Pitkä
Pitkä
Kohtalainen
minä
III
JA
AT
GranisetronSuun kautta: 2 mg
iv: 1 mg tai 0,01 mg / kg
Pitkä
Pitkä
Pitkä
Pitkä
minä
minä
JA
JA
tropisetroninSuun kautta: 5 mg
iv: 5 mg
Pitkä
Pitkä
Matala
Kohtalainen
III
III
AT
AT
dolasetroniinSuun kautta: 100 mg
iv: 100 mg tai 1,8 mg / kg
Pitkä
Pitkä
Kohtalainen
Kohtalainen
II
II
JA
JA
palonosetroniI / O: 0,25 mg
Oraalisesti: 0,5 mg
Pitkä
Pitkä
Pitkä
Kohtalainen
minä
II
JA
JA
deksametasoniSuun kautta tai iv: 8 mg aPitkäKohtalainenIIJA
aprepitanttiOraalisesti: 125 mgPitkäKohtalainenIIJA
PharasopreventI / O: 115 mgPitkäKohtalainenIIJA

ja jos deksametasonia ei ole saatavana, on rajoitetusti näyttöä siitä, että tämä lääke voidaan korvata prednisonilla tai metyyliprednisolonilla, mutta vastaavasti 7 ja 5 kertaa suuremmilla annoksilla.

Deksametasoniannoksen suhteen on suositeltavaa käyttää yhtä 20 mg: n annosta ennen kemoterapiaa, ja tämä suositus perustuu havaintoon, että 20 mg: n annoksella on suurin teho ja että eri testattujen annosten välillä ei ole eroja sivuvaikutusten esiintymistiheydessä. Kuten aiemmin todettiin, kun deksametasonia käytetään yhdessä aprepitantin kanssa, deksametasoniannos on pienennettävä 12 mg: aan..

Aprepitantin käytöstä sisplatiinikemoterapian aiheuttaman akuutin oksentelun estämisessä satunnaistetussa tutkimuksessa arvioitiin 40 - 375 mg: n oraalisia annoksia, jotka määrättiin ennen kemoterapiaa. Pääteltiin, että yhdellä 125 mg: n oraalisella annoksella on paras hyöty-riski-suhde. Juuri tätä 125 mg: n annosta käytettiin satunnaistetussa vertailututkimuksessa vaiheen III aprepitanttiin.

Äskettäin fosaprepitantti, vesiliukoinen aprepitantin aihiolääke, on hyväksytty kliiniseen käyttöön. Laskimonsisäisen annon jälkeen tämä aihiolääke muuttuu aprepitantiksi 30 minuutin kuluessa. Fosaprepitantin 115 mg: n annos oli bioekvivalentti, kun arvioitiin AUC (AUC) -annoksella 125 mg aprepitanttia, ja fosaprepitanttia voidaan käyttää parenteraalisena vaihtoehtona aprepitantille 3 päivän oraalisen aprepitantin antamisohjelman ensimmäisenä päivänä. Konsensuskonferenssin aikaan (kesäkuu 2009) yhdessäkään kliinisessä tutkimuksessa ei verrattu laskimonsisäisen fosforin vähentäjän tehoa suun kautta annettavan aprepitantin kanssa. Taulukossa 5 esitetään päivitetyt ESMO / MASCC-suositukset kemoterapian aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentelun estämiseksi..

Taulukko 5. Kemoterapian aiheuttama oksentelu: Emeettiset riskitasot ja MASCC: n ja ESMO: n uudet suositukset

RiskitasokemoterapiaAntiemeettiset suosituksetTieteellisen luotettavuuden / konsensuksen taso (MASCC)Todisteiden taso / suositusluokka (ESMO)
Korkea (> 90%)Sisplatiini tai muu erittäin emetogeeninen kemoterapia (katso taulukot 1 ja 2)1. päivä: reseptoriantagonisti 5-HT3 + DEC + (foz) aprepitantti
2. - 3. päivä: DEC + aprepitantti
4. päivä: JOULUKUU
Pitkä / pitkä
Korkea / kohtalainen
Korkea / kohtalainen
I / A
II / A
Kohtalainen (30–90%)AC
Kohtalaisen emetogeeninen kemoterapia (erilainen kuin AC) (katso taulukot 1 ja 2)
1. päivä: reseptoriantagonisti 5-HT3 + DEC + (foz) aprepitantti a
2-3 päivä: aprepitantti
1. päivä: palonosetron + DEC
2-3 päivä: joulukuu
Pitkä / pitkä
Kohtalainen / kohtalainen
Kohtalainen / kohtalainen
Kohtalainen / kohtalainen
I / A
II / B
II / B
II / B
Matala
(10-30%)
Katso taulukot 1 ja 21. päivä: DEC tai 5-HT-reseptoriantagonisti3 joko opamiinireseptoreita
2. - 3. päivä: ilman rutiininomaista profylaksia
Ei ole varmuutta /
Kohtalainen
II / B
III, IV / D
Minimaalinen (a (fos)) aprepitantti: joko iv- tai suun kautta annettava NK-reseptoriantagonistin muoto1.

Ensimmäisen päivän annokset, katso taulukot 3 ja 4. Aprepitantin annos 2. ja 3. päivänä on 80 mg. Deksametasonin optimaalista hoidon kestoa ja lykätyn vaiheen annosta ei ole määritetty.

Jos NK-reseptorin antagonistia ei ole saatavana1 AC-kemoterapiassa käytettäväksi tulisi antaa etusija 5-HT-reseptoriantagonistille3 palonosetronin.

Erittäin emetogeenisen kemoterapian aiheuttaman viivästyneen pahoinvoinnin ja oksentelun estäminen

Pahoinvointi ja oksentelu, joka kehittyy yli 24 tuntia kemoterapian aloittamisen jälkeen, saivat mielivaltaisen ajan myöhemmin pahoinvointia ja oksentelua. Viivästyneen pahoinvoinnin ja oksentelun kehittymiselle on tunnistettu useita ennustavia tekijöitä. Mutta tärkein tekijä on akuutin pahoinvoinnin ja oksentelun esiintyminen tai puuttuminen. Noin kaksi kertaa niiden potilaiden lukumäärä, jotka kokivat oksentamista sisplatiinin antamisen jälkeen ensimmäisen 24 tunnin aikana, viivästynyt oksentelu tapahtui myös verrattuna potilaisiin, joilla ei ollut akuuttia oksentelua. Muihin ennusteisiin sisältyy suoja pahoinvointia ja oksentelua edeltävien kemoterapiajaksien aikana, sisplatiiniannos, sukupuoli ja ikä.

Kaikille sisplatiinilla hoidetuille potilaille on annettava antiemeettejä viivästyneen pahoinvoinnin ja oksentelun estämiseksi..

Aprepitantin tehoa viivästyneen oksentelun estämisessä arvioitiin kolmessa kaksoissokkotutkimuksessa, joista aiemmin keskusteltiin. Viivästetyn vaiheen aikana (2–5 päivää) indikaattorit täydellisestä hoitovasteesta aprepitantin haaroissa olivat kolmessa tutkimuksessa 75%, 68% ja 74%, kun vastaava luku oli 56%, 47% ja 63%. Jos otamme huomioon akuuttia ennaltaehkäisyyn käytettyjä erilaisia ​​oksentelua vähentäviä hoitojärjestelmiä, nousee loogiseen kysymykseen, oliko aprepitantin käytön aloittamisen myötä tehostetun tehokkuuden olennainen osa viivästyneen vaiheen aikana seurausta oksennuksen hallintaindeksien erojen vaikutuksesta ensimmäisen päivän aikana. Seuraavaksi suoritettiin kahdessa näistä vaiheen III tutkimuksista saatujen yhdistettyjen tietojen analyysi, ja hän osoitti, että aprepitantti tarjosi suojan viivästyneeltä oksentelulta riippumatta hoidon vasteesta akuutissa vaiheessa. Akuuttia oksentelua kokenut potilaiden osuus viivästyneestä oksentamisesta oli 85% ja 68% aprepitanttihaaroissa. Ja potilailla, joilla ei ollut akuuttia oksentelua, viivästyneiden oksentamisten osuus oli vastaavasti 33% ja 17% kontrolli- ja aprepitanttihaaroissa.

Kaspopantanttia koskevien viimeaikaisten tutkimusten julkaisemisen jälkeen nousi joitain kysymyksiä NK-reseptoriantagonistien tehokkuudesta.1, nimitetään 2. ja 3. päivänä sisplatiinilla tehdyn kemoterapian aloittamisen jälkeen. Toisen ja kolmannen vaiheen tutkimukset osoittivat kasapitantin samanlaisen tehokkuuden, kun tätä lääkettä määrättiin vain ensimmäisenä päivänä tai seuraavien kolmen päivän ajan.

Siksi asiantuntijaryhmän suositus on, että koska viivästynyt pahoinvointi ja oksentelu riippuvat varhaisesta reaktiosta antiemeettien määräämiseen, on tarpeen säätää akuutin pahoinvoinnin ja oksentelun optimaalisesta estämisestä. Sisplatiinihoitoa saavilla potilailla, jotka käyttävät aprepitantin, 5-HT-reseptoriantagonistin, yhdistelmää akuutin pahoinvoinnin ja oksentelun estämiseksi3 ja deksametasoni, oletettavasti deksametasonin ja aprepitantin yhdistelmä estävät viivästyneen pahoinvoinnin ja oksentelun, koska tällä yhdistelmällä on etuja yksin deksametasoniin verrattuna [korkea, kohtalainen] [tason II todisteet; suositusluokka A].

Tähän päivään mennessä yhdessäkään tutkimuksessa ei verrattu tätä viivästyneen oksentelun estämistä koskevaa ohjelmaa aikaisempiin tavanomaisiin hoitojärjestelmiin (deksametasoni yhdessä metoklopramidin tai 5-HT-reseptoriantagonistin kanssa)3).

Analysoittuaan satunnaistettujen tutkimusten tulokset, joissa verrataan 5-HT-reseptoriantagonistia3 yhdessä deksametasonin ja pelkästään deksametasonin kanssa sisplatiinin aiheuttaman viivästyneen oksentamisen estämisen tehokkuuden suhteen, useat asiantuntijat eivät nähneet tarvetta aloittaa tutkimusta, jotta voitaisiin muodollisesti verrata aikaisempaa tavanomaista deksametasonia plus 5-HT-reseptoriantagonistia3 yhdistelmänä deksametasonia ja aprepitanttia. Mutta kysymys on edelleen, onko tarpeen verrata metoklopramidia ja deksametasonia aprepitanttiin ja deksametasoniin. Vain kliinisessä tutkimuksessa, jossa kaikki potilaat saavat saman antiemeettisen hoidon akuutin oksentelun estämiseksi, voimme vihdoin arvioida näiden kahden hoidon suhteellista tehokkuutta viivästyneen pahoinvoinnin ja oksentelun estämisessä..

Ei ole julkaistu tutkimuksia, joissa arvioitaisiin deksametasonin optimaalinen annos sisplatiinin aiheuttaman viivästyneen pahoinvoinnin ja oksentelun estämiseksi. Aprepitanttia tulee käyttää yhtenä 80 mg: n kerta-annoksena 2. ja 3. päivänä sisplatiinin antamisen jälkeen.

Kohtalaisen emetogeenisen kemoterapian aiheuttaman akuutin pahoinvoinnin ja oksentelun estäminen

Vuonna 2004 antiemeettisessä konferenssissa (Perugia) hyväksyttiin konsensussuositus potilaille, jotka saavat kohtalaisen emetogeenistä kemoterapiaa, 5-HT-reseptoriantagonistikombinaation käytöstä3 plus deksametasoni tavallisena oksentamisen ehkäisynä. Ainoa poikkeus oli, kun antrasiiniini yhdistettiin syklofosfamidiin ja aprepitantin lisäämistä suositeltiin tutkimuksen perusteella, johon osallistui 866 rintasyöpää sairastavaa potilasta. Uudet tutkimukset, jotka julkaistiin tämän konferenssin jälkeen, tarjoavat lisätietoja palonosetronin ja NK-reseptoriantagonistien roolista.1 sellaisessa kliinisessä tilanteessa.

Aikaisemmissa kaksoissokkotutkimuksissa verrattiin kahta erilaista palonosetronin annosta (0,25 ja 0,75 mg iv) ondansetroniin ja dolasetroniin. Näissä tutkimuksissa molemmat näistä palonosetroniannoksista osoittivat olevan passiivisia ondansetronille ja dolasetronille. 0,25 mg: n palonosetroniannos osoitti edunsa ondansetroniin ja dolasetroniin verrattuna arvioitaessa useita sekundaarisia parametrejä, mutta 5-HT-reseptoriantagonisteja.3 niitä ei ole määrätty suositusten mukaisesti (deksametasonia ei ole määrätty akuutin oksentelun estämiseksi eikä viivästyneen oksentelun estämistä ole määrätty). Äskettäisessä kaksoissokkotutkimuksessa, johon osallistui 1114 potilasta, jotka saivat joko sisplatiinia tai antrasykliinin ja syklofosfamidin yhdistelmää, verrattiin palonosetronin ja granisetronin kerta-annoksia, kun molemmat lääkkeet yhdistettiin deksametasoniin ja annettiin päivinä 1-3. Hoitovasteaste oli samanlainen ensimmäisten 24 tunnin aikana, mutta palonosetronilla oli merkittäviä etuja 2–5 päivässä ja 1–5 päivässä..

Suhteessa NK-reseptoriantagonisteihin1, vuoden 2004 konferenssin jälkeen julkaistiin useiden tutkimusten tulokset, joihin osallistui potilaita, jotka saivat kohtalaisen emetogeenistä kemoterapiaa. Tutkimuksessa, jossa arvioitiin aprepitantin lisäämistä 5-HT-reseptoriantagonistiin3 ja deksametasoni rintasyöpää sairastavilla potilailla, joita hoidettiin antrasykliinisyklisifosfamidijärjestelmällä, ei kyennyt osoittamaan NK-reseptoriantagonistin etuja1. Ottaen huomioon pieni otoskoko, tällä tutkimuksella ei kuitenkaan ollut riittävästi tilastollista tehoa..

Äskettäisessä laajassa, kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa, sukupuolen kerrostuneessa vaiheen III tutkimuksessa, johon osallistui 848 potilasta, jotka saivat erilaisia ​​maltillisesti emetogeenisiä kemoterapioita (antrasykliinisyklofosfamidi tai jokin muu) erityyppisille kasvaimille, osoitettiin kolminkertaisten hoito-ohjelmien aprepitanttihoidon edut verrattuna kontrollijärjestelmään. ondansetroni plus deksametasoni. Tehokkuuden ensisijainen päätetapahtuma oli niiden potilaiden osuus, jotka eivät ilmoittaneet oksennasta 5 päivää kemoterapian aloittamisen jälkeen. Merkittävästi suurempi osuus aprepitanttiryhmän potilaista ei ilmoittanut oksentamisesta verrattuna kontrolliryhmään: 72,6% verrattuna 62,1%: iin. Lisäksi akuutin ja viivästyneen vaiheen analysoinnissa huomattavasti enemmän aprepitanttiryhmän potilaita ei ilmoittanut oksentamisesta verrattuna vertailuryhmään (92% verrattuna 83,7%: iin ja 77,9%: iin verrattuna 66,8%: iin). Keskeinen toissijainen päätetapahtuma oli kokonaisvaste hoidolle (ei oksennustapauksia eikä antiemeettisen hoidon määräämistä) 5 päivän ajan kemoterapian aloittamisen jälkeen. Aprepitanttiryhmän potilaat ilmoittivat täydellisen vasteen hoitoon huomattavasti enemmän kuin vertailuryhmässä (68,7% verrattuna 56,3%). Lisäksi merkittävästi useampi aprepitanttiryhmän potilas ilmoitti täydellisen vasteen hoitoon verrattuna kontrolliryhmään akuutissa ja viivästyneessä vaiheessa samanaikaisesti (89,2% verrattuna 80,3%: iin ja 70,8%: iin verrattuna 60: een)., 9%). Haittavaikutusten esiintymisessä ei ollut merkittäviä eroja. Tämä tutkimus vahvistaa ja parantaa tuloksia, jotka saatiin vaiheen III tutkimuksessa kohtalaisesti emetogeenisestä kemoterapiasta rintasyöpään potilailla, joita hoidettiin kemoterapialla (antrasiini + syklofosfamidijärjestely).

Äskettäin kasapitanttia arvioitiin kaksoissokkoutuksella, käyttäen erilaisia ​​annoksia vaiheen II tutkimusta, johon osallistui 719 potilasta, jotka saivat kohtalaisen emetogeenistä kemoterapiaa. Kasopitantin lisääminen ondansetroniin plus deksametasonia annoksina 50, 100 ja 150 mg, jotka annettiin suun kautta päivinä 1–3, vähensi merkittävästi oksentamisen ilmaantuvuutta 1–5 päivän ajan (täydellinen hoitovaste oli 81%, 79%, 85%). % potilaista, verrattuna 70%: iin käytettäessä pelkästään ondansetronia plus deksametasonia). Tässä tutkimuksessa oli lisähaara, jossa 150 mg: n oraalista kasapitania käytettiin päivänä 1 ja täysi hoitovaste saavutettiin 80%: lla potilaista.

Myöhemmin suoritettiin vaiheen III tutkimus, joka sisälsi 1933 rintasyöpäpotilasta, joille määrättiin kemoterapiaa antrasiinisykliinisyklofosfamidin yhdistelmällä. Kaikki potilaat saivat deksametasonia 8 mg iv: n annoksena ensimmäisenä päivänä ja suun kautta annettavaa ondansetronia 8 mg: n annoksena kahdesti päivässä 1-3 päivän ajan. Potilaat satunnaistettiin kontrollihaaraan (lumelääke), haaraan, jossa annettiin yksi kerta-annos kasapitanttia (150 mg päivänä 1), haaraan, johon annettiin suun kautta kaspopanttia 3 päivän ajan (150 mg päivänä 1 ja 50 mg päivänä 2). ja kolmas päivä) tai suun kautta annetun kasapitantin iv / oraalinen antohaara 3 päivän ajan (90 mg iv: aa ensimmäisenä päivänä ja 50 mg oraalisesti 2. ja 3. päivänä). Ensisijainen päätetapahtuma oli niiden potilaiden osuus, jotka saavuttivat täydellisen vasteen hoitoon ensimmäisen 120 tunnin aikana kemoterapian aloittamisen jälkeen. Merkittävästi suurempi osa potilaista, jotka olivat peräisin yhdestä suun kautta annetusta kasapitanttia, oraalista kasopitanttia 3 vuorokautta ja iv oraalista kasapitanttia 3 vuorokautta, saavuttivat täydellisen vasteen hoitoon (vastaavasti 73%, 73% ja 74%), verrattuna kontrollin 59%: iin. oksat). Potilaiden lukumäärässä, joka saavutti täydellisen vasteen hoidolle, ei ollut eroja ensimmäisen 24 tunnin aikana. Tutkimus ei osoittanut pahoinvointia sairastavien potilaiden osuuden vähenemistä oksilla, joille kasapopanttia määrättiin..

Yhteenvetona voidaan todeta, että lievästi emetogeenisen kemoterapian aiheuttaman akuutin pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisemiseksi (paitsi antrasykliini-syklofosfamidin yhdistelmä) palonosetronin ja deksametasonin yhdistelmä [kohtalainen, kohtalainen] [tason II todistusaineistoa suositellaan tavanomaisena ennaltaehkäisynä] suositusluokka B]. Naisilla, jotka saavat antrasiinin ja syklofosfamidin yhdistelmää, on erityisen suuri pahoinvoinnin ja oksentelun riski. Akuutin pahoinvoinnin ja oksentelun estämiseksi tällaisilla potilailla suositellaan kolmen lääkityksen ohjelmaa, joka sisältää yhden annoksen 5-HT-reseptoriantagonistia3, deksametasoni ja aprepitantti, jotka määrätään ennen kemoterapiaa [korkea, korkea] [todistustaso I; suositusluokka A]. Jos aprepitanttia ei ole saatavana, naisille, jotka saavat antrasiinin ja syklofosfamidin yhdistelmää, tulisi antaa antiemeettinen yhdistelmä palonosetronia ja deksametasonia [kohtalainen, kohtalainen] [tason II todisteet; suositusluokka B].

Eri 5-HT-reseptoriantagonistien välillä ei ollut kliinisesti merkittäviä toleranssieroja.3, käytetään lievästi emetogeenisen kemoterapian aiheuttaman akuutin oksentelun estämiseen. Lisäksi 5-HT-reseptoriantagonistien oraalisen tai iv-antamisen tehokkuudessa ei ole eroja3. Antiemeettisten lääkkeiden optimaaliset annokset ja hoito-ohjelmat on esitetty taulukossa 4.

Kohtalaisen emetogeenisen kemoterapian aiheuttaman viivästyneen pahoinvoinnin ja oksentelun estäminen

Useiden vertailevien tutkimusten tulokset on julkaistu, joissa ondansetroni, dolasetron tai oraalinen deksametasoni osoittivat edunsa lumelääkkeeseen verrattuna tai hoidon puuttumisesta lievästi emetogeenisen kemoterapian aiheuttaman viivästyneen pahoinvoinnin ja oksentelun estämiseksi. Valitettavasti kaikilla näillä tutkimuksilla oli metodologisia puutteita. Tämän seurauksena italialaista antiemeettistä terapiaa käsittelevä tutkimusryhmä arvioi pelkästään deksametasonin tai tämän lääkkeen yhdistelmän ondansetronin vaikutusta 2–5 päivän ajan 618 potilaalla, joilla ei ollut oksentelua ja pahoinvointia ensimmäisen 24 tunnin aikana tai pahoinvointia. Nämä potilaat satunnaistettiin plaseboon, deksametasoniin tai deksametasoniin plus ondansetroniin. Deksametasonilla oli tilastollisesti merkittäviä etuja lumelääkkeeseen nähden niiden potilaiden prosentuaalisen osuuden suhteen, joilla ei ollut viivästynyt oksentelua tai kohtalaista tai vaikeaa pahoinvointia (87% verrattuna 77%: iin), kun taas deksametasonin ja ondansetronin yhdistelmällä ei ollut merkittäviä etuja verrattuna pelkästään deksametasoniin (92%). verrattuna 87%: iin), mutta aiheutti selvemmän ummetuksen.

Ryhmässä potilaita, joille oksentelu tai keskivaikea tai vaikea pahoinvointi 1. päivänä, optimaalisesta akuutista antiemeettisestä ehkäisystä huolimatta, ondansetronia ja deksametasonia verrattiin pelkästään deksametasoniin 87 potilaassa. Numeerisesti yhdistelmä osoitti etuja yksin deksametasoniin nähden, mutta erot eivät olleet tilastollisesti merkitseviä (41% verrattuna 23%). Pieni otoskoko voisi rajoittaa kykyä havaita kliinisesti merkittäviä eroja tässä potilasryhmässä.

Siksi asiantuntijaryhmä suosittelee, että potilaille, jotka saavat kohtalaisen emetogeenistä kemoterapiaa ja joille tiedetään liittyvän merkittävä viivästyneen pahoinvoinnin ja oksentelun esiintyvyys, annettaisiin viivästyneen oksentelun vastaista lääkitystä [korkea, korkea] [I todistustaso; suositusluokka A].

Potilaille, jotka saavat kemoterapiaa, jolla on kohtalainen emetogeeninen riski, joka ei sisällä antrasiiniä ja syklofosfamidia, jos palonosetronia suositellaan, viivästyneen pahoinvoinnin ja oksentelun suositeltava ennaltaehkäisy on suun kautta otettava deksametasoni useiden päivien ajan [kohtalainen, kohtalainen] [tason II todisteet; suositusluokka B].

Warr-tutkimuksen julkaisun jälkeen asiantuntijat uskovat, että aprepitantilla on etuja 5-HT-reseptoriantagonistiin nähden3 lievästi emetogeenisen kemoterapian aiheuttaman viivästyneen oksentamisen estämisestä rintasyöpään potilailla, jotka saavat antrasiinin ja syklofosfamidin yhdistelmää, samoin kuin aprepitantin, 5-HT-reseptorin antagonistin, antiemeettiset yhdistelmät3 ja deksametasoni akuutin pahoinvoinnin ja oksentelun estämiseksi. Siksi asiantuntijaryhmä päivitti suositusta ja totesi, että tällaisten potilaiden tulisi käyttää [kohtalainen, kohtalainen] aprepitanttia viivästyneen pahoinvoinnin ja oksentelun estämiseksi [tason II todisteet; suositusluokka A] (taulukko 5). On korostettava, että tällä hetkellä ei tiedetä, onko deksametasoni yhtä tehokas kuin aprepitantti vai hyötyvätkö aprepitantin ja deksametasonin yhdistelmä.

Optimaalista hoidon kestoa ja deksametasoniannosta ei ole määritetty. Aprepitanttia käytetään suun kautta annettavana 80 mg: n annoksena 2. ja 3. päivänä (taulukko 4).

Monipäivisen sisplatiinikehoterapian aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentelun estäminen

Vain muutama pieni tutkimus on suoritettu tämän tyyppisellä kemoterapialla. 5-HT-reseptoriantagonistin laskimonsisäinen yhdistelmä on osoitettu3 plus deksametasoni saa aikaan täydellisen suojan oksentelua vastaan ​​noin 55–83%: lla potilaista sisplatiinin antamispäivillä 3–5 vuorokautta, ja tällä yhdistelmällä on ollut etuja verrattuna iv suuriannoksisiin metoklopramidiin plus deksametasoniin, alizapridiin ja deksametasoniin sekä vain 5-HT-reseptorin antagonistiin.3.

Jos käytät 5-HT-reseptoriantagonistin yhdistelmää3 plus deksametasonia, potilailla, jotka saavat sisplatiinia kivessyövän varalta 5 peräkkäisenä päivänä, ei esiinny lainkaan pahoinvointia tai oksentelua kemoterapian ensimmäisen 3 päivän aikana. Kaikkein voimakkain pahoinvointi havaitaan 4. ja 5. päivänä sekä 6., 7. ja 8. päivänä. Ei tiedetä, onko tämä viivästyneen pahoinvoinnin näyttö ensimmäisestä ja toisesta päivästä. Monipäiväisissä sisplatiinikursseissa tulisi käyttää strategioita viivästyneen pahoinvoinnin ja oksentelun estämiseksi, samoin kuin sisplatiinin kanssa yhden päivän suuren annoksen muodossa..

Potilaille, jotka saavat sisplatiinin monipäiväistä kurssia, tulisi käyttää 5-HT-reseptoriantagonistia.3 plus deksametasoni akuutin pahoinvoinnin ja oksentelun estämiseksi ja deksametasoni viivästyneen pahoinvoinnin ja oksentelun estämiseksi [korkea, korkea] [II todistustaso; suositusluokka A].

Optimaalinen annos 5-HT-reseptoriantagonistia3 ja deksametasonia ei ole vielä tunnistettu. On korostettava, että 20 mg: n deksametasoniannos, jota käytetään jokaisena kemoterapian päivänä, varmennetaan vain potilailla, jotka saavat sisplatiinipohjaista kemoterapiaa yhden päivän suuremman annoksen muodossa (≥50 mg / m 2). Ei tiedetä, onko pienempi annos, joka annetaan 1–5 vuorokaudessa (yritys vähentää haittavaikutusten esiintyvyyttä) yhtä tehokas kuin 20 mg: n annos. Aprepitantin ja 5-HT-reseptoriantagonistin käyttöä ei verrattu satunnaistettuihin tutkimuksiin3 plus deksametasoni 5-HT-reseptoriantagonistijärjestelmällä3 plus deksametasoni. Siksi NK-reseptoriantagonistien mahdollinen rooli1 tällaisessa kliinisessä tilanteessa on edelleen epävarmuutta.

Vähäisen tai vähäisen emetogeenisen potentiaalin aiheuttavan kemoterapian aiheuttaman akuutin ja viivästyneen pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisy

Potilaille, jotka saavat kemoterapiaa, jolla on vähäinen tai vähäinen emetogeeninen potentiaali, kliinisistä tutkimuksista on hyvin vähän todisteita, jotka tukevat tietyn antiemeettisen terapiaohjelman valitsemista tai jopa minkä tahansa antiemeettisen hoidon käyttöä. Itse asiassa on vaikea tunnistaa näihin alaryhmiin kuuluvia potilaita, joilla on pahoinvoinnin ja oksentelun riski..

Lisäksi näiden lääkkeiden aiheuttaman pahoinvoinnin ja / tai oksentamisen asteen tarkkaa arviointia ei ole dokumentoitu hyvin, eikä ole olemassa perspektiivisiä tutkimuksia, jotka määrittäisivät selvästi kunkin lääkkeen aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentelun tiheyden ja vakavuuden..

Asiantuntijaryhmä suosittelee kuitenkin, että potilaille, joilla ei ole aiemmin ollut pahoinvointia ja oksentelua ja jotka saavat kemoterapiaa vuorovaikutteisen hoidon muodossa vähäisen emetogeenisen potentiaalin kanssa, tulisi antaa profylaktista hoitoa yhdellä antiemeettisellä lääkkeellä, kuten deksametasonilla, 5-HT-reseptorin antagonistilla.3 tai dopamiinireseptoriantagonisti.

Potilaille, joille on määrätty minimaalisesti emetogeeninen kemoterapia ja joilla ei ole aiemmin ollut pahoinvointia tai oksentelua, ei pidä määrätä rutiininomaisesti verenpainelääkitystä ennen kemoterapiajaksoa..

Yhteenvetona voidaan todeta, että asiantuntijaryhmä ei suosittele profylaktisen hoidon määräämistä kemoterapian aiheuttaman viivästyneen oksentamisen estämiseksi, jolla on vähäinen tai vähäinen emetogeeninen vaikutus. Näissä kahdessa viimeisessä tilanteessa, jos pahoinvointia ja oksentelua ilmenee seuraavissa jaksoissa, voidaan käyttää monoterapiaa jollakin antiemeetteistä..

Tulenkestävä pahoinvointi ja oksentelu sekä henkeä pelastava antiemeettinen terapia

Antiemeetit ovat tehokkaimpia, kun niitä käytetään profylaktisesti, koska vähitellen lisääntyvää oksentelua on paljon vaikeampi lopettaa, ja tässä tapauksessa lisäosa odotettavissa olevasta pahoinvoinnista ja oksentelusta ilmenee tulevissa kemoterapiaohjelmissa. Siksi on suositeltavaa käyttää tehokkaimpia antiemeettisiä lääkkeitä ensimmäisellä hoitosuunnitelmalla ja olla pitämättä tehokkaampia antiemeettisiä lääkkeitä niiden jatkokäyttöä varten pahoinvoinnin ja oksentelun yhteydessä.

Termeille "hengenpelastuslääkehoito" ja "tulenkestävä oksentelu" ei ole selkeää määritelmää. Pelastusvastaisella antiemeettisellä hoidolla tarkoitetaan yleensä tilannetta, jossa potilaalle määrätään antiemeettisiä lääkkeitä äkillisen oksentamisen yhteydessä. Ei ole satunnaistettuja, kaksoissokkotutkimuksia, jotka tutkisivat antiemeettisiä lääkkeitä tällaisessa kliinisessä tilanteessa..

Useissa kliinisissä tutkimuksissa on tutkittu potilaita, joilla on tulenkestävää oksentelua, joka määritellään oksenteluksi aiempina kemoterapiajaksoina, mutta oksentamisen puuttumiseksi ennen seuraavaa kemoterapiajaksoa. Tässä tilanteessa on käytetty erilaisia ​​lähestymistapoja, mukaan lukien vaihtaminen toiseen 5-HT-reseptoriantagonistiin3 tai lisäämällä lääke toisesta ryhmästä, esimerkiksi dopamiiniantagonisti tai bentsodiatsepiini.

Kahdessa satunnaistetussa tutkimuksessa metopimatsiini paransi ondansetronin, samoin kuin ondansetronin ja metyyliprednisolonin yhdistelmän tehoa. Lisäksi voidaan harkita muita farmakologisia toimenpiteitä, kuten kannabinoidien ja olantsapiinin käyttöä, jotka vaikuttavat erilaisiin dopaminergisiin, serotonergisiin, muskariini- ja histamiinireseptoreihin, sekä akupunktiota. Viime aikoina NK-reseptoriantagonistien antiemeettiset vaikutukset on dokumentoitu joissakin tutkimuksissa.1 potilailla, joille ei saavutettu täydellistä suojausta oksentelua vastaan, kun heitä hoidettiin vain deksametasonilla ja serotoniinireseptoriantagonistilla.

Odotettavan pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisy

Suurin osa asiantuntijoista uskoo, että odotettavissa oleva pahoinvointi ja oksentelu ovat potilaan oppinut vastaus kemoterapiaan ja että ne kehittyvät noin 20%: lla potilaista kemoterapian neljännellä jaksolla. Uudemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että odotettavissa olevan pahoinvoinnin ja oksentelun esiintyvyys on paljon pienempi kuin vanhemmissa tutkimuksissa, joissa käytettiin vähemmän tyydyttävää profylaktista antiemeettiä (a

RiskitasoSäteilytetty alueAntiemeettiset suosituksetTieteellisen luotettavuuden / konsensuksen taso (MASCC)Todisteiden taso / suositusluokka (ESMO)
Korkea (> 90%)Koko vartalon säteily, kaikkien imusolmukkeiden säteily5-HT-reseptoriantagonistien ehkäisy3 + joulukuuKorkea / korkea (lisätäksesi DEC: kohtalainen / korkea)II / B (DEC: III / C lisäämiseksi)
Kohtalainen (60–90%)Ylävatsa, puolen kehon säteilytys, kehon yläosan säteily5-HT-reseptoriantagonistien ehkäisy3 + DEC (lääkärin valinnassa)Korkea / korkea (lisätäksesi DEC: kohtalainen / korkea)II / A (lisätään DEC: II / B)
Alhainen (30–60%)Kallo, kallon selkärangan alue, pää ja kaula, rinnan alaosa, lantio5-HT-reseptoriantagonistien ehkäisy tai pelastushoito3 + joulukuuKohtalainen / korkea (pelastusterapiaa varten: matala / korkea)III / B (pelastusterapialle: IV / C)
Vähimmäisarvo (a Samanaikaisen radiokemiahoidon yhteydessä anteemeettinen ennaltaehkäisy suoritetaan kemoterapiaa koskevien suositusten mukaisesti (vastaavalle riskiluokalle), paitsi tapauksissa, joissa oksentelun riski on suurempi sädehoidolla kuin kemoterapialla..

Antiemeettien käyttö lapsilla, jotka saavat antituumorista kemoterapiaa

Lapsilla on tehty vain muutama tutkimus kemoterapian aiheuttaman oksentelun estämisestä, ja ei ole tarkoituksenmukaista olettaa, että kaikkia aikuisilla saatuja tuloksia voidaan soveltaa suoraan lapsille, koska jälkimmäisissä lääkkeiden aineenvaihdunta ja sivuvaikutukset voivat olla erilaisia..

Metoklopramidi, fenotiatsiinit ja kannabinoidit osoittivat yleensä vain kohtuullista tehokkuutta ja selkeitä sivuvaikutuksia, joista erottuvimpia olivat selvä sedaatio ja ekstrapyramidaaliset reaktiot. Ondansetroni ja granisetroni osoittivat etujaan klooripromatsiinin, dimenhydraatin sekä metoklopramidin ja deksametasonin yhdistelmän kanssa ja olivat vähemmän toksisia. Kuten aikuisilla potilailla, 5-HT-reseptoriantagonistikombinaatiolle3 Deksametasonin on osoitettu olevan tehokkaampi kuin pelkästään 5-HT-reseptoriantagonistin käyttö.3. Siksi kaikille lapsipotilaille, jotka saavat kemoterapiaa, jolla on korkea tai kohtalainen emetogeeninen potentiaali, tulisi antaa profylaktista antiemeettistä hoitoa 5-HT-reseptoriantagonistilla.3 yhdessä deksametasonin kanssa [kohtalainen, korkea] [III todistustaso; suositusluokka B].

5-HT-reseptoriantagonistien optimaalinen annos ja resepti3 arvioitu useissa tutkimuksissa. Valitettavasti nämä tutkimukset olivat pieniä, ja siksi vaikea tunnistaa 5-HT-reseptoriantagonistien optimaaliset oraaliset ja laskimonsisäiset annokset3 lapsilla. Kliinisessä käytännössä ondansetronille määrätyt annokset ovat 5 mg / m 2 tai 0,15 mg / kg ja granisetronille 0,01 mg / kg tai 10 μg / kg kerran päivässä..

Vain kahdessa pienessä tutkimuksessa verrattiin erilaisia ​​5-HT-reseptoriantagonisteja.3 lapsipopulaatiossa, eikä ole olemassa tutkimuksia, joissa arvioitaisiin erityisesti antiemeettisiä lääkkeitä niiden tehokkuuden suhteen kemoterapian aiheuttaman viivästyneen tai odotettavan oksentelun estämiseen.

tulokset

Vuoden 2009 ESMO-MASCC -konsensuskonferenssissa, joka keskittyi antiemeettien käyttöön, päivitettiin syöpälääkkeiden luokittelu niiden emetogeenisen potentiaalin suhteen, samoin kuin suosituksia pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisemiseksi, joka johtuu erilaisista kemoterapeuttisista ja sädehoitojärjestelmistä (taulukot 5 ja 6)..

Asiantuntijoiden välillä käytiin useita vilkkaita keskusteluja, eikä kaikkia suosituksia hyväksytty yksimielisesti. Useat asiantuntijat ovat väittäneet, että palonosetronin tulisi olla valittu lääke 5-HT-reseptoriantagonistien joukossa.3 sisplatiinin aiheuttaman akuutin ja viivästyneen pahoinvoinnin ja oksentelun estämisessä. Useimmat asiantuntijat kuitenkin päättelivät, että kaksi saatavilla olevaa tutkimusta eivät riitä tukemaan tällaista suositusta. Toinen keskustelu koski potilaita, jotka saivat kemoterapiaa, jolla on kohtalainen emetogeeninen potentiaali. Kolmannes asiantuntijoista ei ollut vakuuttuneita siitä, että käytettävissä olevat tutkimukset voisivat tukea suositusta palonosetronin käytöstä valituna lääkkeenä 5-HT-reseptoriantagonistien joukossa.3 kohtalaisen emetogeenisella kemoterapialla. Useimmat asiantuntijat olivat kuitenkin yhtä mieltä suosituksesta, jonka mukaan palonosetronin tulisi olla valittu lääke kohtalaisesti emetogeeniselle kemoterapialle, jossa ei käytetä antrasykliinien ja syklofosfamidin yhdistelmää. Asiantuntijaryhmä suosittelee antiesykliinien, syklofosfamidin, antiemeettien yhdistelmän, joka koostuu aprepitantista, 5-HT-reseptorien antagonistista, käyttöä järjestelmän aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentelun estämiseksi3 ja deksametasoni (taulukko 5). Koska yhdessä satunnaistetussa tutkimuksessa palonosetronia ei tutkittu yhdessä NK-reseptoriantagonistin kanssa1, etusijalle ei pidä antaa mitään spesifistä 5-HT-reseptoriantagonistia3 yhdessä NK-reseptoriantagonistin kanssa1 kemoterapialla antrasykliinien ja syklofosfamidin kanssa. Useimmat asiantuntijat päättelivät, että palonosetronille tulisi antaa etusija kemikaaliterapiassa antrasykliinien ja syklofosfamidin välillä, jos NK-reseptorin antagonistia ei ole.1.

Oksentelun hallinta on parantunut huomattavasti viime vuosina. Siksi tulevaisuudessa huomion tulisi siirtyä pahoinvoinnin hallintaan. Itse asiassa, vaikka oksentelu ja pahoinvointi ilmenevät ja reagoivat hoitoon samanaikaisesti, ne eivät ole sama ilmiö. Vaikka oksentelu voidaan mitata objektiivisesti oksentamisjakson määrän perusteella, pahoinvointi on subjektiivinen ilmiö, joka vaatii muita mittauslaitteita ja muita määritelmiä. Todettiin myös, että emetogeenisten tutkimusten standardi ensisijainen päätetapahtuma, nimittäin täydellinen hoitovaste (määritelty ”oksentamisen puuttumiseksi ja pelastuslääkkeiden tarpeeksi”), ei liity nimenomaan pahoinvointiin tai suojaan pahoinvointia vastaan. Useiden lääkkeiden alustavissa kliinisissä tutkimuksissa saadut tiedot viittasivat siihen, että jotkut lääkkeet saattavat olla tehokkaampia akuuttia oksentelua vastaan, toiset viivästyneen oksentamisen estämiseksi, mutta on lääkkeitä, jotka ovat tehokkaampia pahoinvointia vastaan ​​kuin oksentelua ja päinvastoin. Pahoinvoinnin vastaisten lääkkeiden tunnistaminen ja karakterisointi sekä näiden lääkkeiden järkevä sisällyttäminen lääkitystä torjuviin lääkkeisiin voi olla ensisijainen tavoite tulevina vuosina..

Pahoinvoinnin lisäksi anteemeettisen terapian lisäongelmat ovat edelleen ratkaisematta, kuten sisplatiinin aiheuttaman viivästyneen pahoinvoinnin ja oksentelun, suuriannoksisen kemoterapian aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksennuksen, yhdistelmäkemoterapian aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentelun sekä antiemeettisten lääkkeiden käytön lapsilla. Siksi tarvitaan näitä kliinisiä ongelmia koskevia lisätutkimuksia sekä uusien antiemeettien kehittämistä, jotka parantavat kemoterapiaa ja / tai sädehoitoa saavien potilaiden elämänlaatua.

Kemoterapian antiemeetit

Mekanismi, jolla oksentelu kehittyy kemoterapeuttisten lääkkeiden käytön jälkeen, on huonosti ymmärretty. Ärsykkeet ovat tietenkin tärkeitä sekä perifeeriseltä (maha-suolikanavalta) että keskushermostolta. Kaavamaisesti ne on esitetty kuvassa. Erityisesti metoklopramidi estää 5-HT3-reseptoreita ja 5-HT3-antagonistit ovat laajalti käytetty luokka antiemeettisiä lääkkeitä..

2–8 tunnin kuluttua doksorubisiinin ja sisplatiinin alkyloivien aineiden laskimonsisäisestä antamisesta potilaille esiintyy pahoinvointia ja oksentelua. Oireet jatkuvat 8-36 tuntia. Muita lääkkeitä määrättäessä niin voimakkaita toksisuusoireita ei havaita..

Yhden tai kahden kemoterapiajakson jälkeen joillekin potilaille kehittyy ennenaikainen pahoinvointi ja oksentelu sairaanhoitajan, lääkärin silmissä valmistautuessaan aloitusmenettelyyn tai jopa matkalla sairaalaan. Tällaisille potilaille tulee määrätä ennaltaehkäiseviä lääkkeitä ennen lääkkeiden antamista..

Erilaisia ​​lääkkeitä käytetään estämään tai lopettamaan oksentelu. Mikään näistä lääkkeistä ei ole yhtä sopiva kaikille potilaille, ja suurin osa niistä aiheuttaa vain osittaisen vaikutuksen. Ennaltaehkäisevä hoito on välttämätöntä antiemeettien avulla, ja jokaiselle potilaalle on kehitettävä tutkimus- ja virhemenetelmä.

Yksinkertaistettu kaavio prosesseista, jotka aiheuttavat oksentelua ottaessaan kemoterapeuttisia lääkkeitä.
Antiemeettisten aineiden vaikutustapahtumia ei ole ilmoitettu, koska niitä ei ole asennettu oikein.
Oletetaan, että 5-HT3-reseptoreilla on rooli gag-refleksin esiintymisen keskus- ja perifeerisissä mekanismeissa..
Kemoterapialääkkeet voivat vaurioittaa suoliston limakalvosoluja. Tässä tapauksessa 5-HT vapautuu enterokromafiinisoluista.

Serotoniinin 5-HT3-reseptorien antagonistit. Tämän luokan yhdisteet ovat tärkein keino hallita gag-refleksia. Samaan aikaan sisplatiinin saannin aiheuttama oksentelun lievitys esiintyy 60%: lla potilaista, ts. Melkein samassa määrin kuin silloin, kun metoklopramidin, maxolonin ja deksametasonin yhdistelmä määrätään. Selektiivisiin 5-HT3-reseptoriantagonisteihin kuuluvat ondansetroni, tropisetroni ja granisteroni. Ei tiedetä, vaikuttavatko nämä lääkkeet keskus- tai ääreishermoston tasolla..

Ondansteroni imeytyy hyvin suun kautta antamalla. Lääkkeet ovat hyvin siedettyjä ja turvallisia. Ondansteronin puoliintumisaika veriplasmasta on noin 3 tuntia. Lääkkeen sivuvaikutuksia ovat päänsärky, liikakasvu ja ummetus. Maksan toiminnan heikentyessä lääkkeen erittyminen hidastuu. Yleensä ondansetronia määrätään hitaalla laskimonsisäisellä infuusiolla 8 mg: n annoksella, sitten annetaan kaksi toistuvaa annosta 4 tunnin välein ja 8 mg kahdesti päivässä 3 päivän ajan myöhään oksentamisen estämiseksi..

Piperazinphenothiazines. Nämä lääkkeet sisältävät proklooriperatsiinin ja perfenatsiinin. Ne ovat tehokkaita joillekin potilaille, mutta niitä tulisi käyttää maksimiannoksissa, joille on tunnusomaista ekstrapyramidaalisten reaktioiden kehittyminen, etenkin laskimonsisäisen annon jälkeen.

Alifaattiset fenotiatsiinit. Yleisimpiä lääkkeitä ovat klooripromatsiini ja promatsiini. Niillä on enemmän sedatiivista kuin antiemeettistä vaikutusta, ja niillä on taipumus alentaa verenpainetta.

Metoklopramidi. Todennäköisesti lääke vaikuttaa liipaisinalueeseen ja estää todennäköisesti dopamiinireseptoreita. Metoklopramidi nopeuttaa mahalaukun tyhjentymistä. Lääke voidaan määrätä lihakseen tai laskimoon, ekstrapyramidaalisten sivuvaikutusten antamisen jälkeen voi ilmetä ahdistuneisuutta ja ripulia. Pieninä annoksina (10 mg oraalisesti tai laskimonsisäisesti) lääkkeellä on vähän tehokkuutta. Suuria annoksia metoklopramidia käytetään usein oksentelun estämiseksi..

Lääke on todennäköisesti tehokkaampi suurina annoksina, ja jotkut tutkimukset ovat osoittaneet, että se on tehokkaampi kuin fenotiatsiinit. Metoklopramidi voi toimia 5-HT3-reseptorien antagonistina. Suuret annokset eivät aiheuta merkittäviä ekstrapyramidaalisia sivuvaikutuksia. Satunnaistetuissa tutkimuksissa suurissa annoksissa metoklopramidi on parempi kuin fenotiatsiinit..

Bentsodiatsepiinit. Vaikka näillä yhdisteillä ei ole antiemeettisiä ominaisuuksia, niiden antaminen helpottaa potilaiden sietämistä oksentelukohtauksissa. Huumeet aiheuttavat potilaille uneliaisuuden, jossa he unohtavat pahoinvoinnin. Tätä tarkoitusta varten käytetään lorasepaamin laskimonsisäistä antamista.

Butyrofenonin johdannaiset. Nämä aineet ovat dopamiinireseptoreiden salpaajia, jotka vaikuttavat keskushermostoon. Halopyridolia käytetään yleisimmin, mikä on jossain määrin tehokasta estämässä sisplatiinin aiheuttamaa oksentelua..

Aprepitantti. P-neurokiniinin (1NK1) reseptorien antagonisteilla keskushermostossa on selkeät antiemeettiset ominaisuudet. Aprepitantti on ensimmäinen tästä yhdisteiden ryhmästä, joka otettiin käyttöön kliinisessä käytännössä. Se imeytyy hyvin suolistosta, ja sen maksimipitoisuus veriplasmassa saavutetaan 4 tunnin kuluttua annosta. Lääke tuhoutuu maksassa, mutta sen annosta ei voida valita, kun elimen toimintaa vaikeutetaan jonkin verran.

Satunnaistetuissa tutkimuksissa osoitettiin, että kun aprepitantti nimitetään yhdessä deksametasonin ja ondansetronin kanssa, pahoinvoinnin tilaa ja gag-refleksia voidaan hallita. Tärkeä lääkkeen ominaisuus on sen kyky luoda pitkäaikainen antiemeettinen vaikutus potilailla, joka kestää 4 päivää. Tämän avulla voit hallita tehokkaasti varhaisen ja myöhäisen pahoinvoinnin ja oksentelun hyökkäyksiä. Yleensä päivittäinen annos on 125 mg ensimmäisenä päivänä, sitten 80 mg kahden päivän ajan, joka otetaan tunnin kuluttua kemoterapeuttisten lääkkeiden antamisesta..

Lääke on vuorovaikutuksessa muiden lääkkeiden kanssa, joiden detoksifiointi tapahtuu maksan sytokromioksidaasijärjestelmässä. Näitä ovat kouristuslääkkeet, monet antibiootit ja sienilääkkeet. Aprepitantti nopeuttaa varfariinin metaboliaa.