Kasvaimen nekroositekijä

Kasvaimen nekroositekijä (TNF): TNF: n määritys; TNF: n arvo; hoito anti-TNF-lääkkeillä; turvallisuuden lisääminen tehokkaammaksi

Kasvainnekroositekijä (TNF) - (TNF-alfa tai kakektiini) on glykosyloimaton proteiini. Nimi TNF tulee sen antituumorisesta aktiivisuudesta.

vaikutukset:

• TNF syntetisoidaan aktivoitujen makrofagien avulla ja sillä on sytotoksinen vaikutus, immunomodulatoiva ja anti-inflammatorinen vaikutus.
• TNF osallistuu virus-, kasvain- ja siirtoimmuunioon.
• Joidenkin kasvainten suhteen TNF: llä on sytostaattinen ja sytolyyttinen vaikutus..
• TNF stimuloi makrofageja.
• Korkeissa konsentraatioissa TNF kykenee vaurioittamaan endoteelisoluja ja lisäämään mikrovaskulaarista läpäisevyyttä, aiheuttaen hemostaattisen järjestelmän ja komplementin aktivoitumisen, mitä seuraa neutrofiilien kertyminen ja verisuoniston mikrotromboosi (DIC).
• TNF: n vaikutus ulottuu lipidimetaboliaan, hyytymiseen, insuliiniherkkyyteen ja endoteelin tilaan sekä moniin muihin toimintoihin.
• TNF estää kasvainsolujen kasvua ja säätelee useita aineenvaihduntaprosesseja sekä tartunta-aineisiin kohdistuvan immuunivasteen aktiivisuutta, mikä ei salli anti-TNF-lääkkeiden hallitsematonta käyttöä ja herättää kysymyksiä niiden turvallisuudesta.

Mitkä ovat TNF: n kasvaimenvastaisen vaikutuksen mekanismit:

• TNF: llä on kohdennettu vaikutus pahanlaatuiseen soluun TNF-reseptoreiden välityksellä, mikä provosoi ohjelmoidun solukuoleman tai estää jakautumisprosessia; stimuloi myös antigeenien tuotantoa sairastuneessa solussa;
• stimuloi "verenvuotota" tuumorinekroosia (syöpäsolujen kuolema).
• angiogeneesin estäminen - tuumorisuonten proliferaation estäminen, kasvaimen suonien vaurioituminen vahingoittamatta terveitä suonia.

TNF: n kasvaimenvastaisen vaikutuksen ominaisuudet:

• TNF ei vaikuta kaikkiin kasvainsoluihin; sytotoksiset resistentit solut tuottavat itse endogeenisen TNF: n ja aktiivisen ydintranskriptiotekijän NF-kB.
• useilla soluilla on TNF: n annosriippuvainen vaikutus, TNF: n ja IFN-gammasytokiinien yhdistetty käyttö antaa monissa tapauksissa paljon selvemmän vaikutuksen kuin hoidettaessa yhtä näistä lääkkeistä;
• TNF vaikuttaa kemiallisesti resistentteihin kasvainsoluihin, ja TNF-pohjainen terapia yhdessä kemoterapian kanssa voi tappaa tehokkaasti kärsivät solut.

diagnostiikka:

Kuinka tärkeitä TNF: n toiminnot ovat ihmiskehossa?

TNF: llä on tärkeä tehtävä ihmiskehon immunologisessa suojauksessa infektioita vastaan ​​ja tuumorin kasvun hallitsemisessa. Perustuu noin 3500 potilaaseen, joita hoidettiin anti-TNF-vasta-aineilla (Infliksimab-Remicade ja Adalimumab-Humira), tutkimus osoitti, että TNF: n estäminen nosti näillä potilailla vakavia infektioita 2 kertaa ja tuumorin kasvua 3,3 kertaa.

Seuraavat TNF: n vaikutusmekanismit erotellaan:

1. Sytotoksinen vaikutus sekä kasvainsoluihin että viruksiin tartunnan saaneisiin soluihin.
2. Stimuloi muiden vaikuttavien aineiden - leukotrieenien, prostaglandiinien, tromboksaanin - muodostumista.
3. Sillä on immunomoduloivia ja anti-inflammatorisia vaikutuksia (makrofagien ja neutrofiilien aktivoitumisen yhteydessä).
4. Lisääntynyt kalvon läpäisevyys.
5. Insuliiniresistenssin vahvistaminen (vaikutus, joka johtaa hyperglykemian kehittymiseen, johtuen mahdollisesti insuliinireseptorityrosiinikinaasin aktiivisuuden estämisestä, samoin kuin lipolyysin stimulaatiosta ja vapaiden rasvahappojen pitoisuuden lisääntymisestä).
6. Vaskulaarisen endoteelin vaurio ja lisääntynyt kapillaarien läpäisevyys.
7. Hemostaattisen järjestelmän aktivointi.

TNF: n määritelmän arvo:

TNF: llä on tärkeä merkitys erilaisten patologioiden patogeneesissä ja hoidon valinnassa: septinen sokki, autoimmuunisairaudet (nivelreuma), endometrioosi, iskeemiset aivovauriot, multippeliskleroosi, dementia aids-potilailla, akuutti haimatulehdus, neuropaatiat, alkoholipitoiset maksavauriot, elinsiirron hyljintä. TNF: ää pidetään yhtenä tärkeästä maksan parenyymavaurion merkitsijästä, ja sillä on muiden sytokiinien ohella diagnostista ja prognostista arvoa hepatiitin C hoidossa..

Kohonnut TNF-arvo veressä viittaa vakavaan krooniseen sydämen vajaatoimintaan. Keuhkoastman pahenemiseen liittyy myös TNF: n tuotannon lisääntyminen.

Indikaatiot analyysiä varten TNF-tason määrittämiseksi:

• Perusteellinen tutkimus immuunitilasta vakavien akuutti-, kroonisten, tarttuvien ja autoimmuunisairauksien tapauksessa.
• Syöpätautien.
• Vakavat mekaaniset vammat ja palovammat.
• Aivojen ja sydämen verisuonten ateroskleroottiset vauriot.
• Nivelreuma ja kollagenoosit.
• Krooninen keuhkopatologia.

Tulehduksen CD4-T-soluaktiivisuus

Joillekin bakteereille (tuberkuloosin patogeenit, lepra, rutto) makrofagit ovat "elinympäristö". Kun fagolysosomissa on fagosytoosin seurauksena, patogeenit suojautuvat sekä vasta-aineilta että sytotoksisilta T-lymfosyyteiltä.

Supistaen lysosomaalisten entsyymien aktiivisuutta, nämä bakteerit lisääntyvät aktiivisesti solun sisällä ja muuttuvat siten akuutin tarttuvan prosessin syyksi. Ei ole sattumaa, että esimerkkeinä mainitut sairaudet luokitellaan erityisen vaarallisiksi tartunnoiksi..

Tässä kehon melko monimutkaisessa tilanteessa on kuitenkin voimia, jotka estävät taudinaiheuttajien leviämisen, ja ne liittyvät ensisijaisesti tulehduksen CD4-T-soluihin.

Tämän tyyppisten lymfosyyttien osallistuminen immuunivasteen järjestämiseen toteutetaan makrofagien aktivoinnin kautta. Aktivoidut makrofagit eivät vain selviä solunsisäisistä taudinaiheuttajista, mutta myös saavat joissain tapauksissa lisäominaisuuksia, joihin ei liity antibakteerista vaikutusta, esimerkiksi kyky tuhota syöpäsoluja.

Kaksi signaalia tarvitaan makrofagien aktivoimiseksi

Ensimmäinen näistä on gamma-interferoni (IF-gamma). Tämä on tyypillisin sytokiini, jota tuottaa tulehduksen CD4 T-solut. Auttaja-T-solut eivät eritä tätä sytokiiniä eivätkä voi aktivoida makrofageja tavanomaisella tavalla..

Toinen makrofagien aktivoinnin signaali on pinta-TNF-alfa, joka indusoidaan ilmentymään sen jälkeen, kun T-solut tunnistavat immunogeenin tulehduksen makrofagikalvolla. TNF-alfa-vasta-aineet peruuttavat toisen signaalin toiminnan.

Sytotoksiset T-solut aktivoituvat heti antigeenin tunnistamisen jälkeen, ymmärtäen molekyylilaitteiston mahdollisen valmiuden tuhota kohdesolut apoptoosin tai nekroosin kautta. Sitä vastoin tulehduksen CD4-T-solut, tunnistaneet antigeenin makrofagien pinnalla, viettävät tunteja syntetisoimalla de novo -välittäjiä, jotka aktivoivat makrofageja. Äskettä syntetisoidut, mikrovesikkeleihin kerätyt sytokiinit tunkeutuvat makrofaageihin kosketuksessa T-solujen kanssa. Tällainen suora polku, kuten sytotoksisten T-lymfosyyttien tapauksessa, on taloudellisin ja toiminnallisesti perusteltu, koska se ei vaikuta viereisiin, infektoimattomiin soluihin..

Makrofaageissa, jotka aktivoituvat kosketuksessa tulehduksen T-solujen kanssa ja IF-gamma-erityksen seurauksena, käynnistetään joukko biokemiallisia muutoksia, jotka tarjoavat näille soluille vahvat antibakteeriset ominaisuudet.

Makrofaagien ja tulehduksellisten T-solujen vuorovaikutuksen olosuhteissa havaitaan bakteerien tarttuneiden fagosomien tehokkaampi fuusio lysosomien kanssa - solunsisäisiä patogeenejä tuhoavien proteolyyttisten entsyymien ylläpitäjät. Fagosytoosiprosessiin liittyy niin kutsuttu happea räjähdys - happea radikaalien ja typpioksidin muodostuminen, jolla on bakterisidinen vaikutus.

TNF-alfa- ja IF-gamma-kostimulaation olosuhteissa tämä prosessi on paljon aktiivisempi. Lisäksi aktivoidut makrofagit tehostavat MHC-luokan II molekyylien ja TNF-alfa-reseptorin ilmentymistä, mikä johtaa muiden naiivien T-solujen osallistumiseen. Tämä koko tapahtumaryhmä tarjoaa melko vahvan esteen solunsisäisiä patogeenejä vastaan..

Tulehduksen T-solut, jotka ovat vuorovaikutuksessa makrofagien kanssa, eivät vain edistä makrofagoottisten biokemiallisten prosessien tehostamista, vaan samalla ne itse aktivoituvat ja toimivat monenkeskisen immuunivasteen järjestäjinä antigeenille.

Taudinaiheuttajien lisääntymisen aiheuttama tarttuva prosessi heijastaa kahden voiman - itse patogeenin ja isännän immuunijärjestelmän - kamppailua. Esimerkiksi ruttopatogeenillä Yersenia pestis on kyky indusoida erittäin polymeroituneen proteiini I: n synteesi, joka alkaa ilmentyä soluseinämässä happamassa pH: ssa..

Onko anti-TNF-terapialle todella ominaista lisääntynyt riski kehittää vakavia tartuntaprosesseja?

Lisääntynyt infektioiden, mukaan lukien tuberkuloosi, kehittymisen riski on pääkeskusteluaihe, kun keskustellaan TNF-estäjien turvallisuudesta. Aikaisemmissa anti-TNF-hoidon tutkimuksissa vakavien infektioiden esiintyvyys ei kasvanut merkittävästi, vaikka todisteiden mukaan tämä mahdollisuus osoittaa. Saksan biologisen rekisterin tietojen analyysi paljasti vakavien infektioiden riskin kaksinkertaisen lisääntymisen. Myöhemmissä tutkimuksissa riskin asteen riippuvuus ajasta jatkui. Yksi mahdollinen selitys tälle riippuvuudelle on oletus, että riskitaso johtuu glukokortikoidien annoksen pienenemisestä anti-TNF-lääkkeiden tehokkuudella, taudin vakavuuden vähentymisestä ja alttiiden potilaiden määrän vähenemisestä (korkean riskin potilailla, infektioita tapahtui varhain, hoidon alussa, minkä seurauksena hoito peruttiin, minkä vuoksi hoitoa jatkettiin vain ryhmällä potilaita, joilla on alhainen infektioriski).

Grijalvan et al. infektioiden absoluuttinen esiintyvyys vertailevassa potilasryhmässä oli paljon korkeampi kuin muissa tutkimuksissa potilailla, jotka saivat nivelreuman kulkua muuttavia lääkkeitä.

Vasta:
Anti-TNF-hoitoa ei tule määrätä heikentyneille potilaille samoin kuin aiemmin tartuntataudille, koska molemmissa tapauksissa heillä on korkea infektioriski.

TNF: n kasvaimenvastainen vaikutus parantaa TNF: n yhdistelmää IFN-gamman kanssa

Tuumorinekroosin, tymosiini-a1: n (TNF-T) muokatulla fuusioproteiinin α-tekijällä on vahva immunostimuloiva vaikutus. Tuumorisoluihin kohdistuvan vaikutuksen spektrin ja aktiivisuuden mukaan TNF-T-valmiste ei ole huonompi, ja joissain kasvaimissa se ylittää ihmisen TNF: n. Samaan aikaan TNF-T: llä on 100 kertaa vähemmän toksisuutta kuin TNF: llä, mikä vahvistetaan kliinisissä tutkimuksissa Venäjän tieteellisessä tutkimuskeskuksessa. N. N. Blokhin (Moskova) ja nimeltään Onkologian tutkimuslaitos N. N. Petrova (Pietari). Ensimmäistä kertaa maailmassa klinikka vahvisti, että tymosiini-a1: n lisääminen TNF: hen vähensi sen yleistä toksisuutta ja antoi sille uusia ominaisuuksia..

Tuumorinekroositekijän analyysi. TNF: n ominaisuudet ja mekanismit

Tässä artikkelissa yritämme selvittää, mikä se on - tuumorinekroositekijä, johon tutkijoilla on enemmän kysymyksiä kuin vastauksia. Joten tuumorinekroositekijä (TNF, tuumorinekroositekijä, TNF), jota kutsutaan myös kakektiiniksi, on niin kutsuttujen makrofagien ja lymfosyyttien tuottama proteiini, jolla on useita elintärkeitä ominaisuuksia.

Se kykenee tukahduttamaan pahanlaatuiset solut, sillä on anti-inflammatorinen vaikutus ja parantaa myös immuunijärjestelmän reaktiota ulkoisiin ärsykkeisiin. TNF vaikuttaa hematopoieesiprosessiin, estäen lymfosyyttien määrän kasvua leukemiassa, suorittaa myös suojaavan toiminnan säteilyssä. Osallistuu endokriinisten ja hermostoprosessien toimintaan.

Jos kehossa esiintyy esimerkiksi haitallisia prosesseja, kuten syöpäsoluja, tämän proteiinin pitoisuus kehossa kasvaa dramaattisesti. Tämä ilmiö havaittiin ensimmäisen kerran hiirikokeissa..

Tähän mennessä tutkijat ovat luoneet koko alueen syöpää ja muita tappavia sairauksia, nimeltään immuno-onkologia. Tutkimuksensa perustana on kehon omien puolustusmekanismien stimulointi, joka on yksi tällaisten solujen muodoista - tuumorinekroositekijä.

Ominaisuudet ja mekanismit

Vaikuttaa siltä, ​​että jos elin itse kykenee tuottamaan ”parannuskeinon” vakavia sairauksia, jopa syöpää, vastaan, ihmiskunnan ei pitäisi näytä kärsivän sellaisista tappavista sairauksista. Miksi näin ei tapahdu??

Usein on tapauksia, joissa TNF siirtyy haitallisten solujen puolelle ja myötävaikuttaa niiden kasvuun. Tämän tyyppisen proteiinipitoisuuden ollessa korkea elimistössä, henkilöllä on masennus, immuunijärjestelmän rikkomus, mikä johtaa psoriaasiin, erythematosukseen. Tulehdusprosessit aktivoituvat. Kasvaimen nekroositekijä voi jopa aiheuttaa kroonisen nefriitin. Tuumorinekroositekijälle omistettujen tutkimusten ja tieteellisten artikkelien joukosta huolimatta proteiinin todellista luonnetta ja vaikutuksia tietyssä tilanteessa ei ole tutkittu täysin..

Israelin johtavat klinikat

Mutta suoritettuaan paljon kokeita ja laboratoriotutkimuksia tutkijat ovat tunnistaneet joukon TNF: lle ominaisia ​​ominaisuuksia:

• TNF: n vaikutuksen alaisissa pahanlaatuisissa kasvaimissa havaitaan syöpäsolujen nekroosi (kuolema). TNF: n ainutlaatuisuus on, että terveillä soluilla ei ole mitään muutoksia;
• Immuniteetti aktivoituu. Tämä saavutetaan johtuen tosiasiasta, että TNF osallistuu hematopoieesi- ja anti-inflammatorisiin prosesseihin;
• Taudin etenemisen myötä TNF edistää immuunisolujen erilaistumista ja muuttoliikettä.

TNF: n vaikutusmekanismi on sellainen, että pahanlaatuisten solujen, mikrobien, virusten muodostumisen myötä lymfosyyttien määrä kasvaa jyrkästi, neutrofiilit muuttuvat tulehduksen keskipisteeseen. Neutrofiilit ja lymfosyytit tunkeutuvat verisuonten sisäpintaan, missä on tulehdus. Todettiin, että TNF-proteiinit kykenevät tukahduttamaan säteilyn vaikutukset. Kasvainsolujen tuhoaminen saavutetaan vapauttamalla typpioksidin, hapen ja vapaiden radikaalien aktiiviset muodot. Terveillä ihmisillä TNF: n määrityksessä ei yleensä löydy, mutta syövän soluja esiintyy koko elämän ajan kehossa. Juuri silloin TNF-solut ovat kytkettyinä neutraloimaan niitä.

Mieti nyt TNF: n mekanismeja, jotka vaikuttavat kielteisesti terveyteen. Lääketieteellisessä käytännössä on turvauduttava elinten ja kudosten siirtoihin. Kuten tiedät, kaikki vieraat solut aiheuttavat immuunivasteen, jonka tarkoituksena on "vieraiden" solujen hylkääminen. Juuri sitten TNF on aktiivinen, mikä aktivoi tulehduksellisia reaktioita. Tutkijat ovat kehittämässä lääkkeitä, jotka estävät TNF: n toimintaa ja eliminoivat siten kudoksen hyljinnän.

Usein bakteeri-infektion yhteydessä esiintyy septinen tila. Tässä tilassa TNF tuottaa niin kutsuttua sytokiiniä, joka estää dramaattisesti immuunijärjestelmää. Tapahtuu vaikea sokki, johon liittyy sydämen, munuaisten vajaatoiminta.

Potilailla, joilla on vakavia tartuntatauteja, voi ilmetä ns. Syöpäkakeksia, jonka TNF laukaisee. Tämä johtuu tosiasiasta, että TNF pystyy hajottamaan rasvat ja tuhoamaan entsyymin, joka osallistuu lipidien kertymiseen..

Kakektiinin havaitseminen raskaana olevan naisen veressä osoittaa kaikki bakteerikomponenttien aiheuttamat tulehdukselliset mekanismit. Tässä tapauksessa kakektiinin lisääntyneen pitoisuuden oikea-aikainen havaitseminen kehossa on välttämätöntä, koska syy voi olla amnioottisen nesteen infektio, sikiön kehityksen rikkomus. On myös muita tapauksia, joissa analyysi TNF: n havaitsemiseksi on elintärkeää. Harkitse heitä.

Haluatko tietää syövän hoidon kustannukset ulkomailla?

* Saatuaan tietoja potilaan sairaudesta klinikan edustaja pystyy laskemaan tarkan hoidon hinnan.

TNF farmakologiassa

TNF: n valtava rooli ihmiskehossa vakavien sairauksien torjunnassa on kiistaton. Tutkijat ovat työskennelleet ahkerasti ja kehittävät ihmisen TNF: ää ja sen estäjiä. Tähän päivään mennessä lääketieteelliset tutkijat ovat menestyneet tässä hyvin. Lääketieteellisessä käytännössä käytetään TNF: n synteettisiä analogeja, joita käytetään onkologiassa. On myös kehitetty vasta-aineita, jotka vähentävät TNF: n määrää joissakin vakavissa sairauksissa..

Remicade, Enbrel - TNF-estäjät. Niiden käyttö on suositeltavaa psoriasiksessa, Crohnin taudissa, niveltulehduksessa. Niitä käytetään vain silloin, kun perinteinen hormoni-, sytosatikkahoito ei ole tehokasta..

Infliksimabi, rituksimabi - vasta-aineet TNF: lle. Näytetään tapauksissa, joissa infektioon liittyy kakeksia, koska se estää TNF: n pitoisuutta.

Tymosiini-alfa (tymactide) on immunomoduloiva aine. Käytetään HIV-infektioissa, sepsissä ja muissa tauteissa, jotka vaativat lisääntynyttä immuniteettia..

Sytostatikit (ztokiinit) - käytetään aiemman kemoterapian kanssa, jonka jälkeen, kuten tiedätte, immuniteetti tukahdutetaan. Tämä lääkeryhmä vähentää tarttuvien komplikaatioiden riskiä. Sytostaatteja itsenäisenä lääkkeenä ei yleensä käytetä. Ne yhdistetään kemoterapiaan ja muihin syövän torjuntaan käytettäviin lääkkeisiin..

Venäjällä Refnot ja Ingaron ovat laajalti käytössä. Ne on rekisteröity Venäjällä. Ne ovat vähemmän myrkyllisiä sytokiineja, mutta ovat tehokkaampia taistelussa syöpää vastaan.

Tämän luokan lääkkeiden tehokkuus ei anna syytä käyttää niitä hallitsemattomasti harkintasi mukaan. Lääkärin tulee valvoa heidän vastaanottoaan tiukasti ja vain tarvittaessa, kun elin ei pysty taistelemaan taudin kanssa yksinään.

Hintaanalyysi

Kaikilla klinikan laboratorioilla ei ole tällaista analyysiä. Hinta riippuu alueesta ja siitä, onko kyseessä yksityinen klinikka vai osavaltion klinikka, ja se vaihtelee välillä 700-3500 ruplaa. Ulkomailla analyysien kustannukset vaihtelevat sadasta kahteensataan dollariin.

Tuumorinekroositekijä-alfa: n ominaisuudet ja merkitys HIV-tartunnan patogeneesissä Tieteellisen artikkelin erikoislääkärin "Peruslääketiede" teksti

Tiivistelmä perustavan lääketieteen tieteellisestä artikkelista, tieteellisen tutkimuksen kirjoittaja - Pavel Dmitrievi Dunaev, Sergey Vasilyevich Boychuk, Ilshat Ganievich Mustafin

Katsauksessa esitetään nykyaikaisia ​​ideoita kasvaimen nekroosifaktorista alfa: sen alkuperä, reseptorit, perusominaisuudet sekä sen merkitys HIV-infektion (ihmisen immuunikatoviruksen aiheuttaman infektion) patogeneesissä. Kasvaimen nekroositekijä alfa indusoi viruksen replikaatiota CD4 + T-lymfosyyteissä, monosyyteissä ja makrofaageissa, myötävaikuttaa infektoitumattomien CD4 + T-lymfosyyttien kuolemaan, samoin kuin CD8 +: n kuolemaan apoptoosimekanismin avulla, joka varmistaa immuunikatoisuuden etenemisen. Kasvainnekroositekijä alfa tukee tartunnan saaneiden CD4 + T-solujen elinkelpoisuutta edistäen viruksen sairastuneen säiliön muodostumista kehossa. Kasvaimen nekroositekijä-alfa-pitoisuuden lisääntymistä HIV-tartunnan saaneiden henkilöiden veriplasmassa tulisi pitää taudin etenemisen merkkinä..

Samankaltaisia ​​aiheita perusteellisessa lääketieteessä, tieteellisen työn kirjoittaja - Pavel Dmitrievi Dunaev, Sergey Vasilyevich Boychuk, Ilshat Ganievich Mustafin

Kasvaimen kaulatekijä-alfa -ominaisuuksien ja roolin hiv-tartunnan patogeneesissä

Tässä katsauksessa esitetään nykyinen käsitys tuumorinekroositekijä alfasta: sen alkuperä, reseptorit, pääominaisuudet ja sen merkitys HIV-infektion (ihmisen immuunikatoviruksen aiheuttaman infektion) patogeneesissä. Kasvainnekroositekijä alfa indusoi virusreplikaation CD4 + T-lymfosyyteissä, monosyyteissä ja makrofaageissa, edistää infektoitumattomien CD4 + T-lymfosyyttien sekä CD8 +: n kuolemaa apoptoosimekanismin avulla, mahdollistaen immuunipuutoksen etenemisen. Kasvainnekroositekijä alfa ylläpitää tartunnan saaneiden CD4 + T-lymfosyyttien elinkelpoisuutta edistäen virussäiliön muodostumista potilaassa. Kasvaimen nekroosifaktorin kohonneita tasoja HIV-tartunnan saaneiden yksilöiden veriplasmassa tulisi pitää taudin etenemisen merkkinä..

Tieteellisen työn teksti aiheesta "Tuumorinekroositekijä alfa: n ominaisuudet ja merkitys HIV-tartunnan patogeneesissä"

UDC 612.017.11: 616.98-092: 578.828.6: 615.37 O1

ALPHAA KASVUVAKKEEN TEHTÄN OMINAISUUDET JA ROLLAT PATHOGENEESISSA

Pavel Dmitrievich Dunaev *, Sergey Vasilyevich Boychuk, Ilshat Ganievich Mustafin Kazanin valtion lääketieteellinen yliopisto

Katsauksessa esitetään nykyaikaisia ​​ideoita kasvaimen nekroosifaktorista alfa: sen alkuperä, reseptorit, perusominaisuudet sekä sen merkitys HIV-infektion (ihmisen immuunikatoviruksen aiheuttaman infektion) patogeneesissä. Kasvaimen nekroositekijä alfa indusoi viruksen replikaatiota CD4 + T-lymfosyyteissä, monosyyteissä ja makrofaageissa, myötävaikuttaa infektoitumattomien CD4 + T-lymfosyyttien, samoin kuin CDS *: n kuolemaan apoptoosimekanismin avulla, mikä varmistaa immuunipuutoksen etenemisen. Kasvaimen nekroositekijä alfa tukee tartunnan saaneiden CD4 * T-solujen elinkelpoisuutta edistäen virussäiliön muodostumista potilaan kehossa. Kasvaimen nekroositekijä-alfa-pitoisuuden lisääntymistä HIV-tartunnan saaneiden henkilöiden veriplasmassa tulisi pitää taudin etenemisen merkkinä..

Asiasanat: tuumorinekroositekijä alfa, viruksen replikaatio, lymfosyyttien apoptoosi, HIV-infektio.

Kasvaimen nekroositekijä-alfa-ominaisuudet ja rooli HIV-tartunnan patogeneesissä P.D. Dunaev, S.V. Boychuk, I.G. Mustafin. Kazanin lääketieteellinen yliopisto, Kazan, Venäjä. Tässä katsauksessa esitetään nykyinen käsitys tuumorinekroositekijä alfasta: sen alkuperä, reseptorit, pääominaisuudet ja sen merkitys HIV-infektion (ihmisen immuunikatoviruksen aiheuttaman infektion) patogeneesissä. Kasvainnekroositekijä alfa indusoi virusreplikaation CD4 + T-lymfosyyteissä, monosyyteissä ja makrofaageissa, edistää infektoitumattomien CD4 + T-lymfosyyttien sekä CD8 +: n kuolemaa apoptoosimekanismin avulla, mahdollistaen immuunipuutoksen etenemisen. Kasvainnekroositekijä alfa ylläpitää tartunnan saaneiden CD4 + T-lymfosyyttien elinkelpoisuutta edistäen virussäiliön muodostumista potilaassa. Kasvaimen nekroosifaktorin kohonneita tasoja HIV-tartunnan saaneiden yksilöiden veriplasmassa tulisi pitää taudin etenemisen merkkinä. Asiasanat: tuumorinekroositekijä alfa, viruksen replikaatio, lymfosyyttien apoptoosi, HIV-infektio.

Kasvainnekroositekijä alfa (TNF-a; englanninkielisessä kirjallisuudessa TNFa - tuumorinekroositekijä alfasta) kuvailtiin vuonna 1975. Se eristettiin laboratoriohiirien veriseerumista ja indusoi tuumorinekroosin (fibrosarkooma) näillä eläimillä (tästä johtuen sen nimi) [10 ].

TNF-a on glykoproteiini, jonka molekyylipaino on 17,4 kDa. Tämän molekyylin rakenne on homologinen TNF: lle, hermokasvutekijälle, Fas-ligandille ja membraanimolekyyleille CD30 ja CD40, joka yhdistää ne TNF-proteiinien yhteiseen superperheeseen (kasvaimen nekroosifaktorin superperhe) [7, 29].

TNF-a: ta tuottavat solut ovat: (1) valkosolut, mukaan lukien monosyytit / makrofagit, basofiilit, neutrofiilit, T-lymfosyytit (T-Lf) - aktivoidut CD4 + ja CD8 +, samoin kuin NK-solut (luonnolliset tappajat, Englannin luonnollisesta tappajasta), LAK-solut (sytokiinien aktivoimat NK-solut) [4, 16]; (2) muun tyyppiset solut - endoteeli-, masto-, dendriittisolut, fibroblastit, kardiomyosyytit, punasolujen stroomasolut, neuroglia-solut, rasvakudossolut (adiposyytit) [4, 41]. On huomattava, että aktivoidut makrofagit ja T-Lf ovat tämän sytokiinin ensisijaisia ​​tuottajia [26].

Kaksi tyyppiä TNFa-reseptoreita tunnetaan: tyyppi 1 (TNF-R1, p55, CD120a) ja tyyppi 2 (TNF-R2, p75, CD120b). TNF-R1 on hallitseva, jonka kautta TNF suorittaa suurimman osan biologisista vaikutuksistaan.-

Kirjeenvaihtoosoite: [email protected] 290

vaikutukset [18]. TNF-α: n vuorovaikutus TNF-R1: n tai TNF-R2: n kanssa kohdesolun pinnalla voi johtaa erilaisiin seurauksiin.

Ensinnäkin kohdesolun apoptoosin indusointi on mahdollista. Osoitettiin, että TNF-R1-reseptorimolekyylin sytoplasmisessa osassa on ”kuoleman domeeni” TRADD (TNFR-Associated Death Domen), jota esiintyy myös Fas-reseptorissa. TRADD-domeeni lähettää signaalin TNF-R1: ltä kohdesolulle. Apoptoosiohjelman käynnistämiseksi tämän alueen signaalin on mentävä FADD (Fas-Associated Death Domain) ja RIP (Receptor Interacting Protein) molekyyleihin. Nämä proteiinit aktivoivat kaspaasiproteaasin FLICE (FADD: n kaltainen IL-1b-konvertoiva proteiini) ja endonukleaasin (DNaasi I ja II) spesifisiä entsyymejä, mikä johtaa deoksiribonukleiinihapon (DNA) pilkkoutumiseen ja myöhemmin kohdesolun kuolemaan [7, 19]. Osoitettiin, että TNF-a: n sitoutuminen kohdesolun TNF-R2: n membraanireseptoriin pystyy myös indusoimaan sen apoptoosin [17]. Tässä tapauksessa tapahtuu TRAF2-molekyylien (TNFR-assosioitunut tekijä) inaktivointi. TRAF2-molekyylit tukevat apoptoosin cIAP: n (solujen apoptoosiproteiinien estäjä) proteiiniestäjien aktiivisuutta [18].

Toiseksi, päinvastainen tilanne on mahdollista - entsymaattisten reaktioiden kaskadin indusointi (mukaan lukien ydintranskriptiotekijä NF-kr, AP-1 -proteiini, MAPK-proteiinikinaasi ja muut proteiinit), mikä johtaa soluaktivaatioon ja estää apoptoosin kehittymistä sen Bcl-2-estäjillä ja c-FLIP [19].

Tekijät, jotka määräävät soluvasteen

TNF, jatka kiistanalaista. Tärkeä rooli on solun mikroympäristössä. Erityisesti HIV-tartunnalla virusproteiinit edistävät T-Lph CD4 +: n ja CD8 +: n TNF-välitteistä apoptoosia (katso alla).

Osallistuminen tulehduksellisen reaktion toteuttamiseen

TNF-a syntetisoidaan T-Lf: n ja B-Lf: n, NK-solujen, monosyyttien / makrofaagien akuutin tulehduksen keskipisteessä [4, 41]. Se indusoi neutrofiilien ja makrofagien aktivaatiota sekä niiden kemotaksista [31, 39]. Makrofaageissa, TNF-α: n vaikutuksesta, kasvutekijöiden (granulosyyttien ja monosyyttien koloniaa stimuloiva tekijä, monosyyttien pesäkkeitä stimuloiva tekijä), interferoni y: n, interleukiinien (IL-1, IL-8), prostaglandiinien (PGE2) synteesi kasvaa [12]. Yhdessä IL-1: n ja IL-6: n kanssa TNF-α indusoi akuutin faasin proteiinien (kuten C-reaktiivisen proteiinin, fibrinogeenin, ceruloplasmiinin jne.) Synteesiä maksan mononukleaarisen-fagosyyttisen järjestelmän soluilla [21]. TNF-a: n kuvatuilla vaikutuksilla on suojaava vaikutus, koska ne vaikuttavat patogeenisten mikro-organismien fagosytoosiin aktivoitujen neutrofiilien ja makrofagien avulla. Lisäksi C-reaktiivinen proteiini pystyy sitomaan ja neutraloimaan bakteerien endotoksiineja ja immuunikomplekseja. Opsoninina se helpottaa bakteerien fagosytoosia [21]..

TNF-a, IL-1 ja IL-6 ovat sekundaarisia (leukosyytti) pyrogeenejä. Ne läpäisevät veri-aivoesteen verenvirtauksella ja ovat vuorovaikutuksessa hypotalamuksen termoregulaatiokeskuksen neuronien kanssa, mikä johtaa kuumeen [45].

Fysiologisessa konsentraatiossa oleva TNFa pystyy lisäämään verisuonen seinämän läpäisevyyttä, mikä osaltaan vaurioittaa endoteelisoluja, tromboosia, verenvuotokuolion nekroosin muodostumista [27].

Jotkut kirjoittajat toimittavat tietoja TNF-a: n osallistumisesta kroonisen tulehduksellisen prosessin muodostumiseen. Erityisesti on osoitettu, että lisääntynyt TNF-a-konsentraatio rotan keuhkoissa aiheuttaa vakavan tulehduksellisen prosessin, jossa kehittyy interstitiaalinen fibroosi [40]. TNFa: n inaktivointia on ehdotettu patogeneettiseksi terapiaksi potilaille, joilla on idiopaattinen keuhkofibroosi [22].

Osallistuminen immuunivasteeseen

TNFa indusoi dendriittisolujen siirtymistä, jotka vangitsevat antigeenisen materiaalin imusolmukkeisiin, ja niiden myöhempää kypsymistä. Kypsytysprosessissa nämä solut kehittävät spesifisiä membraanin luuta muuntavia molekyylejä CD80 / 86, joiden avulla ne voivat suorittaa päätoiminnon esittää vangittuja antigeenejä yhdessä tärkeimmän histoyhteensopivuuskompleksin (MHC - Major Histocompatibility) molekyylien kanssa.

Kompleksi) I- tai II-luokan lymfosyytit (T ja B) ja aloittavat immuunivasteen kehittymisen [21]. TNF-α pystyy indusoimaan T-Lf: n aktivaation ja lisääntymisen [30].

Lisäksi TNF-α aiheuttaa tuumorin ja muiden morfologisesti muuttuneiden solujen (viruksilla, loisilla tartunnan saaneet) kuoleman [8]. Kasvainten vastainen immuniteetti ja morfologisesti muutettujen solujen eliminointi saadaan aikaan immuunijärjestelmän soluilla, joilla on sytotoksisia ominaisuuksia. Osoitettiin, että sellaiset solut (erityisesti T-Lph CD8 +-, NK-solut ja LAK-solut), jotka suorittavat toimintansa, erittävät useita sytokiineja, mukaan lukien TNF-a [36]. TNFa: n vaikutusmekanismit ovat erilaisia. Ensinnäkin TNFa indusoi kohdesolun apoptoosin sitoutumalla reseptoreihin membraanillaan. Toiseksi, TNF-a aiheuttaa solukuoleman nekroosimekanismin avulla. Erityisesti TNF-a indusoi reaktiivisten happilajien muodostumista, jotka aiheuttavat kalvon tuhoutumisen ja kohdesolun kuoleman [37].

Samanaikaisesti viime vuosien teokset osoittavat, että TNFa pystyy myös antamaan päinvastaisen vaikutuksen - indusoimaan kasvaimen kehitystä, edistämään proliferaatiota ja angiogeneesiä [20, 28, 34]. TNF-a-reseptorit ilmentävät maha-, maksa- ja haimasyövän, kolorektaalisyövän, melanooman, keuhkosyövän jne. Soluja. Lisääntynyt TNF-a-reseptorien ilmentyminen kasvainsoluissa on useimmissa tapauksissa epäsuotuisa ennustemerkki [32]. Tässä suhteessa TNF-α: n ja sen reseptoreiden vastaisten monoklonaalisten vasta-aineiden käyttöä pahanlaatuisten kasvainten hoitoon voidaan pitää lupaavana suuntana [28]..

TNF-α estää lipoproteiinilipaasin aktiivisuuden rasvakudossoluissa (adiposyytit), mikä johtaa heikentyneeseen rasvan kerrostumiseen niihin (lipogeneesi). Tämä vaikutus voi edistää kehon ehtymistä - kakseksia (TNF-a, jota aiemmin kutsuttiin kakseksiiniksi) [42].

TNFa: n rooli HIV-infektion patogeneesissä

TNF-a: n synteesi ja eritys infektoituneiden T-Lph CD4 +: n, monosyyttien ja makrofaagien kanssa lisääntyy HIV-infektion etenemisen kanssa [11, 13, 23, 24, 44]. Käynnistä TNF-a-virusproteiinien synteesi (esim. Pinta glykoproteiini gp120) [25].

Kun T-Lph CD4 +: n määrä potilaan veriplasmassa vähenee, TNF-α-pitoisuus kasvaa, mikä korreloi käänteisesti viruksen ribonukleiinihapon (RNA) plasmasisällön kanssa [43]. Tästä syystä TNF-α-pitoisuuden nousua HIV-tartunnan saaneiden ihmisten plasmassa pidetään taudin etenemisen merkkinä [16, 38].

TNFa indusoi HIV-1-replikaation

T-Lf CD4 + niiden aktivoitumisen takia. Aktivoitumisen jälkeen CD4 +: n T-Lph-kalvolla CXCR4-molekyylien ilmentyminen kasvaa, mikä helpottaa viruksen tunkeutumista näihin soluihin [9]. Lisäksi käyttämällä ydintranskriptiotekijöitä (erityisesti NF-kP), joiden aktiivisuus kasvaa, virus suorittaa replikaationsa [33, 35]. TNF-a, jolla on sitoutunut TNF-R1, indusoi HIV-1-replikaation tartunnan saaneissa monosyyteissä ja makrofaageissa [6, 14]. Replikaatiomekanismi liittyy myös näiden solujen aktivoitumiseen TNF-a: n vaikutuksesta [35].

Sen jälkeen kun TNFa on sitoutunut mihinkään sen reseptoreihin, se aiheuttaa infektoitumattoman T-Lph CD4 +: n ja CD8 +: n apoptoosin HIV-tartunnan saaneissa [5, 11]. HIV-1 gp120-pintamembraaniglykoproteiinin on osoitettu sitoutuvan CXCR4-ydinreseptoriin CD8 + T-Lph: n pinnalla ja indusoivan lisääntynyttä TNF-R2-reseptorien ilmentymistä niissä. Tämä lisää näiden solujen herkkyyttä TNF-välitteiselle apoptoosille. Apoptoosiohjelma käynnistyy sen jälkeen, kun CD8 + on ollut kosketuksissa vuorovaikutukseen makrofaagien kanssa, joiden kalvolle TNF-a-molekyylit ovat kiinnittyneet [17]. Lisäksi virus gp120 itsessään kykenee laukaisemaan T-Lph CD8 +: n ohjelmoidun kuoleman sitoutumalla TNF-R1: een niiden kalvolla [18]. On osoitettu, että käyttämällä samanlaisia ​​mekanismeja, toteutetaan TNF-välitteinen apoptoosi ja infektoimaton T-Lph CD4 + [3, 18]. Omat tutkimuksemme ovat osoittaneet, että tämän sytokiinin läsnä ollessa apoptoosimekanismin ansiosta pääasiassa infektoimaton T-Lph CD4 + kuolee, kun taas tartunnan saaneet solut pysyvät elinkelpoisina viljelmässä [1, 2]. Kirjallisuustiedot osoittavat, että HIV-1-proteiinit tarjoavat elinkelpoisuuden tartunnan saaneelle CD4 +: lle. Nef-virusproteiini inaktivoi apoptoosin Bax: n solunsisäisen proteiinin indusoijan [46]. Virusproteiini Tat lisää c-FLIP-apoptoosiestäjäproteiinin aktiivisuutta solussa [15]. Samanaikaisesti, kuten tutkimuksemme ovat osoittaneet, TNFa on itse mukana tässä prosessissa. Toimimalla yhdessä virusproteiinien kanssa, se määrittelee optimaalisen aktivaatiotason tartunnan saaneen T-Lph CD4 +: n elinaikana (soluilla, joilla on viruksen replikaatio, toisin kuin infektoimattomassa CD4 +: ssä, on minimaalinen aktivaatiomarkkereiden ilmentyminen) [1, 2]. Nämä piirteet estävät HIV-tartunnan saaneen T-Lph CD4: n aktivaatioapoptoosin kehittymistä+.

Siten voidaan päätellä, että TNF-a: lla on negatiivinen rooli HIV-infektion patogeneesissä. Se myötävaikuttaa immunokompetenttien solujen edelleen tartuntaan, samoin kuin virusreplikaatioon. TNFa indusoi infektoimattomien T-Lph CD4 +: n ja CD8 +: n kuoleman apoptoosimekanismin avulla, mikä varmistaa immuunikatovirran etenemisen. TNF-α tukee infi-292: n elinkelpoisuutta

mainittu T-Lph CD4 +, myötävaikuttaen siten HIV-1-säiliön muodostumiseen potilaan kehossa. Siksi plasman TNF-a-pitoisuuden nousua HIV-tartunnan saaneilla henkilöillä tulisi pitää taudin etenemisen merkkinä..

1. Dunaev P.D., Ivankova A.V., Boychuk S.V., Mustafin I.G. Sytokiinien vaikutus HIV-1: n replikaatioon ja lymfosyyttien apoptoosin säätelyyn HIV-infektiossa in vitro // Astrakhan. hunaja. g. - 2010. - T. 5, nro 1 (liite). - S. 100-102.

2. Dunaev P.D., Ivankova A.V., Boychuk S.V., Mustafin I.G. Sytokiinien roolin tutkiminen HIV-tartunnan patogeneesissä // HIV-infektio. ja immunosuppressio. - 2010. - T. 2, nro 3. - S. 55-57.

3. Accornero P., Radrizzani M, Delia D. et ai. Differentiaaliherkkyys HIV-GP 120 -herkistyneelle apoptoosille CD4 + T-solukloonissa, joilla on erilaisia ​​T-auttajafenotyyppejä: CD95 / CD95L-vuorovaikutusten merkitys // Veri. - 1997. - Voi. 89. - s. 558-569.

4. Alfano M, Poli G. Sytokiinien ja kemokiinien rooli synnynnäisen immuniteetin ja HIV-tartunnan säätelyssä // Mol. Immunol. - 2005. - Voi. 42. - s. 161-182.

5. Badley A.D., DockrellD, Simpson M. et ai. HIV-tartunnan saaneiden henkilöiden CD4 + T-lymfosyyttien makrofagi-riippuvainen apoptoosi välittyy dy FasL- ja tuumorinekroositekijästä // J. Exp. Med. - 1997. - Voi. 185. - s. 55-64.

6. Baqui A.A., Jabra-RizkM.A., Kelley J.I. et ai. Tehostettu interleukiini-1-beeta, interleukiini-6 ja tuumorinekroositekijä-alfatuotanto LPS: n stimuloimilla ihmisen monosyyteillä, jotka on eristetty HIV + -potilaista // Immunopharm. ja immunotoksi. - 2000. - Voi. 22. - s. 401-421.

7. Bazzoni F, Beutler B. Tuumorinekroositekijäligandi ja reseptoriperheet // N. Engl. J. Med. - 1996. - Voi. 334. - s. 1717 - 1725.

8. Beutler B, Cerami A. Cachectin. Enemmän kuin tuumorinekroositekijä // N. Engl. J. Med. - 1987. - Voi. 316. -P. 379-385.

9. Biswas P., Mantelli B, Delfanti F. et ai. TNF-a ohjaa HIV-1-replikaatiota U937-soluklooneissa ja säätelee CXCR4: n // sytokiini ylöspäin. - 2001. - Voi. 13. - s. 55-59.

10. Carswell E.A., vanha L.J., Kassel R.L. et ai. Endotoksiinin indusoima seerumitekijä, joka aiheuttaa kasvainten nekroosin // Proc. Natl. Acad. Sei. Yhdysvallat - 1975. - Voi. 72. - s. 3666-3670.

11. De Oliveira Pinto L. M., Garcia S., Lecoeur H. et ai. Lisääntynyt T-lymfosyyttien herkkyys tuumorinekroositekijäreseptori 1 (TNFR1) - ja TNFR2-välitteiselle apoptoosille HIV-infektiossa: suhde Bcl-2: n ja aktiivisen kaspaasi-8: n ja kaspaasi-3: n ilmentymiseen // Veri. - 2002. - Voi. 99. - s. 1666-1675.

12. Esparza I., Mdnnel D, Ruppel A. et ai. Gamma-interferoni ja lymfotoksiini tai tuumorinekroositekijä vaikuttavat synergistisesti indusoidakseen makrofagin tappamisen kasvainsoluissa ja Shistosoma mansoni -ryhmän soluissa // J. Exp. Med. - 1987. - Voi. 166. - s. 589-594.

13. Esser R., Glienke W, Andreesen R. et ai. Ihmisen immuunikatoviruksen 1-tartunnan saaneissa monosyyteissä / makrofageissa olevan sytokiinivalikoiman yksilöllinen soluanalyysi yhdistelmällä immunosytokemiaa ja in situ -hybridisaatiota // Veri. - 1998. - Voi. 91. - s. 4752-4760.

14. Foli A., Saville, M.W., toukokuu L.T. et ai. Ihmisen immuunikatoviruksen ja pesäkkeitä stimuloivien tekijöiden vaikutukset monosyyttien / makrofaagien interleukiini 6: n ja tuumorinekroosifaktorin tuotantoon // AIDS Res. ja Hum. Retroviruksista. - 1997. - Voi. 13. - s. 829-839.

15. Gibellini D., ReC, Ponti C. et ai. HIV-1 Tat-proteiini alentaa samanaikaisesti apikaalista kaspaasi-10: tä ja säätelee ylöspäin c-FLIP: ää imusolujen T-soluissa: potentiaalinen molekyylimekanismi TRAIL-sytotoksisen poistumiseen // J. Cell. Physiol. - 2005. - Voi. 203. - s. 547 - 556.

16. Godfried M. H., van der Poll T, Weverling G.J. et ai. Liukenevat TNF-reseptorit AIDS: n etenemisen ennustajiksi asymptomaattisessa HIV-tyypin 1 HIV-tartunnassa // J. Infektio. Dis. - 1994. - Voi. 169. - s. 739-745.

17. Herbein G., Mahlknecht U, Batliwalla F. et ai. CD8 + -T-solujen apoptoosia välittävät makrofagit HIV-gp120: n vuorovaikutuksen kautta kemokiinireseptorin CXCR4 kanssa // Luonto. - 1998. - Voi. 395. - s. 189 - 194.

18. Herbein G, Khan K.A. Onko HIV-tartunta TNF-reseptori-signaloinnin aiheuttama sairaus? // Trends Immunol. - 2008. - Voi. 2. - s. 61-67.

19. Hsu H, Xiong J., Goeddel D.V. TNF-reseptoriin 1 liittyvä proteiini TRADD merkitsee solukuolemaa ja NF-kB-aktivaatiota // Solu. - 1995. - Voi. 81. - s. 495-504.

20. Hussain S.P., Hofseth L.J., Harris C.C. Syövän radikaalit syyt // Nat. Rev. Syöpä - 2003. - Voi. 3. - s. 276 - 285.

21. Janeway C.A., Travers P., Walport M, Shlomchik M.J. Immunobiologia: immuunijärjestelmä terveydessä ja sairauksissa. - New York: Garland Publishing, 2001. - 732 s.

22. Keane M.P., Strieter R.M. Tasapainotettujen anti-inflammatoristen ja anti-inflammatoristen mekanismien merkitys diffuusi keuhkosairaus // Respir. Res. - 2002. - Voi. 3. - s. 5.

23. Kedzierska K., Crowe S.M. Sytokiinit ja HIV-1: vuorovaikutukset ja kliiniset vaikutukset // Antivir. Chem. Chemother. - 2001. - Voi. 12. - s. 133-150.

24. Kedzierska K, CroweSM, TurvilleS, CunninghamA.L. Sytokiinien, kemokiinien ja niiden reseptorien vaikutus HIV-1-replikaatioon monosyyteissä ja makrofageissa // Rev. Med. Virol. - 2003. - Voi. 13. - s. 39-56.

25. Lee C, Tomkowicz B, Freedman B.D., Collman R.G. Ihmisen primaarien makrofagien aiheuttama HIV-1 gp120: n indusoima TNF-a-tuotantoa välittävät fosfatidyyllinositol-3 (PI-3) -kinaasi ja mitogeeni-aktivoidun proteiinin (MAP) kinaasireitit // J. Leucoc. Biol. - 2005. - Voi. 78. - s. 1016-1023.

26. Legler D.F., Micheau O, Doucey M.A. et ai. TNF-reseptorin 1 rekrytointi lipidilauttoihin on välttämätöntä TNF-välitteisen NF-kB -aktivaatiolle // Immuuni. - 2003. -Vol. 18. - s. 655-664.

27. Lin W.J., Yeh W.C. Toll-tyyppisen reseptorin ja tuumorinekroositekijä-alfa-signaloinnin merkitys septisessä shokissa // Shock. - 2005. - Voi. 24. - s. 206-209.

28. Lin W.-W, Karin M. A. sytokiinivälitteinen yhteys synnynnäisen immuniteetin, tulehduksen ja syövän välillä // J. Clin. Sijoittaa. - 2007. - Voi. 117. - s. 1175-1183.

29. Locksley R. M., Killeen N., Lenardo M.J. TNF- ja TNF-reseptorien superperheet: nisäkkäiden biologian integrointi // Solu. - 2001. - Voi. 104. - s. 487-501.

30. McDermott M.F. TNF- ja TNFR-biologia terveydessä ja sairauksissa // Cell. Mol. Biol. - 2001. - Voi. 47. - s. 619-635.

31. Ming W.J., Bersani L., Mantovani A. Tuumorinekroositekijä on kemotaktinen monosyyteille ja polymorfonukleaarisille leukosyyteille // J. Immunol. - 1987. - Voi. 138. - s. 1469 - 1474.

32. Mocellin S., Rossi C. R., Pilati P., Nitti D. Tuumorinekroositekijä, syöpä ja syöpähoito // Sytokiini Growth Factor Rev. - 2005. - Voi. 16. - s. 35-53.

33. Mucoz-FernSndez M.A., Navarro J., Garcia A. et ai. Ihmisen immuunikatoviruksen 1 replikaatio ihmisen primaarisissa T-soluissa on riippuvainen tuumorinekroositekijän autokriinisestä erityksestä, vaikka ydintekijä-kappa B -aktivaation kontrollointi // J. Allergy Clin. Immunol. - 1997. - Voi. 100. - s. 838-845.

34. Nabors L. B., Suswam E., Huang Y. et ai. Tuumorinekroositekijä alfa indusoi angiogeenisen tekijän ylössäätelyä pahanlaatuisissa glioomasoluissa: rooli RNA: n stabiloinnissa ja HuR: ssa // Cancer Res. - 2003. - Voi. 63. - s. 4181-4187.

35. Naif H., Ho-Shon M., Chang J., Cunningham A.L. IL-4: n vaikutuksen molekyylimekanismit HIV: n ilmentymiseen promonosyyttisissä solulinjoissa ja ihmisen primaarisissa monosyyteissä // J. Leukoc. Biol. - 1994. - Voi. 56. - s. 335-339.

36. Prevost-Blondel A., Roth E., Rosenthal F. M., Pircher H. TNF-alfan ratkaiseva rooli 3LL-A9 Lewis -keuhkosyöpäsolujen CD8 T-soluvälitteisessä eliminaatiossa in vivo // J. Immunol. - 2000. - Voi. 164. - s. 3645-3651.

37. Rampart M., De Smet W., Fiers W., Herman A.G. Rekombinantin tuumorinekroositekijän tulehdukselliset ominaisuudet kanin iholla in vivo // J. Exp. Med. - 1989. - Voi. 169. - s. 2227 - 2232.

38. Rizzardi G. P., Marriott J. B., Cookson S. et ai. Kasvainnekroositekijä (TNF) ja TNF: ään liittyvät molekyylit HIV-1 + -henkilöillä: suhde in vitro Th1 / Th2-tyyppiseen vasteeseen // Clin. ja Exp. Immunol. - 1998. - Voi. 114. - s. 61-65.

39. Sedgwick J.D., Riminton D.S., Cyster J.G., K ^ ner H.

Kasvaimen nekroositekijä: leukosyyttien pääregulaattori

liike // Immunol. Tänään. - 2000. - Voi. 21. - s. 110 - 113.

40. Sime P. J., Marr R. A., Gauldie D. et ai. Tuumorinekroositekijä-alfa -siirto rotan keuhkoihin indusoi vaikeaa keuhkoputken tulehdusta ja hajanaista interstitiaalista fibrogeneesiä indusoimalla transformoivan kasvutekijän beeta1: n ja myofibroblasteja // Am. J. Pathol. - 1998. - Voi. 153. - s. 825-832.

41. Spriggs D.R., Deutsch S., Kufe D.W. genominen

rakenne, induktio ja TNF-alfatuotanto // Immunol. Ser. - 1992. - Voi. 56. - s. 3 - 34.

42. Torti F. M., Dieckmann B., Beutler B. et ai.

makrofagin tekijä estää adiposyyttien geenien ilmentymistä: kacheksian in vitro -malli // Tiede. - 1985. - Voi. 229. - s. 867-869.

43. Valdez H., Lederman M. Sytokiinit ja sytokiiniterapiat HIV-infektiossa // AIDS Clin. Rev. - 1997-1998. - s. 187 - 228.

44. Vyakarnam A., McKeating J., Meager A., ​​Beverley P.C. HIV-1: n indusoimat tuumorinekroositekijät (alfa, beeta) perifeerisissä bioodin mononukleaarisoluissa tehostavat viruksen lisääntymistä // AIDS. - 1990. - Voi. 4. - s. 21 - 27.

45. Wajant H., Pfizenmaier K., Scheurich P. Kasvaimen nekroositekijän signalointi / H. Wajant // Solukuoleman ero. - 2003. - Voi. 10. - s. 45-65.

46. ​​Wolf D., Witte V., Laffert B. et ai. HIV-1 Nef: ään liittyvät PAK- ja PI3-kinaasit stimuloivat Akt-riippumatonta Bad-fosforylaatiota indusoimaan apoptoottisia signaaleja // Nat. Med. - 2001. - Voi. 7. - s. 1217 - 1224.

Kasvaimen nekroositekijä-A - uusi tavoite nivelreuman tulehdukselliselle hoidolle

* Vaikutuskerroin vuodelle 2018 RSCI: n mukaan

Lehti sisältyy korkea-arvoisen todistuskomission vertaisarvioitujen tieteellisten julkaisujen luetteloon.

Lue uudesta numerosta

MMA nimettiin I.M. Sechenova

Nivelreuma (RA) on yksi yleisimmistä kroonisista tulehduksellisista sairauksista, joiden esiintyvyys väestössä saavuttaa 1% [1,2]. Sen tärkeimmät merkit ovat melkein jatkuva nivelkipu ja niiden toimintojen asteittainen rikkominen, mikä yleensä johtaa elämänlaadun heikkenemiseen ja varhaiseen vammaisuuteen..

Itse asiassa 50% RA: sta kärsivistä potilaista tulee vammaiseksi viiden vuoden kuluessa ja 10% kahden ensimmäisen sairausvuoden aikana. Krooninen tulehduksellinen prosessi, joka lisää samanaikaisten sairauksien (ateroskleroottisten verisuonivaurioiden, yliherkkyys intercurrent-infektioille, osteoporetic luuranon murtumia jne.) Riskiä, ​​ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden toksisia vaikutuksia (maha-suolikanavan vauriot, heikentynyt munuaistoiminta jne.) Tai riittämättömän glukokortikoidin komplikaatioita HA) -hoito - kaikki nämä tekijät johtavat tästä taudista kärsivien potilaiden elinajanodotteen alenemiseen [3]. Vain 10%: lla potilaista on hyvänlaatuinen monosyklinen RA-kulku harvinaisten pahenemisvaiheiden kanssa. Kahdelle kolmannekselle potilaista sairaudelle on ominaista hidas, mutta tasainen eteneminen epätäydellisillä remissioilla ja toistuvilla pahenemisilla, kun taas muille kehittyy “pahanlaatuinen” kulku: nopeilla moniivelvaurioilla, terapiavastuksella ja vakavilla, mahdollisesti kuolemaan johtavilla, sisäelinten toimintahäiriöillä.. Monilla RA-potilailla elämän ennuste on yhtä epäsuotuisa kuin insuliiniriippuvaisella diabetes mellituksella, vaiheen IV lymfogranulomatoosilla tai kolmen verisuonen sepelvaltimovaltimolla. Yleensä RA-potilaiden elinajanodote laskee 5–10 vuodessa ja standardoitu kuolleisuus on 2,26. Kaikki tämä antaa meille mahdollisuuden pitää RA: ta yhtenä vakavimmista kroonisista sairauksista..

Nivelreuman patogeneesi

RA on monitekijäinen autoimmuunisairaus, jolla ei ole etiologiaa, jonka kehitykseen liittyy monia tekijöitä: ulkoinen ympäristö, immuuni, geneettinen, hormonaalinen, jne. [3,4]. RA: n patologisen prosessin ydin on yleistynyt immunologisesti aiheuttama (autoimmuuni) tulehdus, joka johtaa monenlaisten niveltulehduksellisten (systeemisten) elinten ilmenemismuotojen ja katabolisten häiriöiden kehittymiseen. Kuitenkin maksimaalisen voimakkuudella tulehdus vaikuttaa tarkalleen nivelten nivelkalvoon, mikä johtaa sen liikakasvuun ja nivelkudoksen (pannus) tilavuuden nopeaan kasvuun, mikä tuhoaa nivelruston ja alla olevan subkondraalin luun. Se on etenevä hallitsematon niveltulehdus, jonka kehittymisessä osallistuvat pysyvät nivel- solut (fibroblastit, makrofaagit, dendriittisolut, syöttösolut, endoteelisolut, T- ja B-lymfosyytit) ja erottavat RA: sta muista tulehduksellisista sairauksista, jotka ovat sekä reumaattisia että ei-reumaattisia.

Tärkein merkitys RA: n patogeneesissä annetaan kahdelle läheisesti toisiinsa liittyvälle prosessille: Th1-tyypin CD4 + T-lymfosyyttien antigeenispesifinen aktivaatio, jolle on tunnusomaista interleukiini (IL) -2: n, interferonin (IFN) g: n ja IL-17: n, IL-18: n liiallinen synteesi ja epätasapaino. pääasiassa makrofagi-tyyppisten tulehduksellisten sytokiinien, kuten tuumorinekroositekijä-a, IL-1, IL-6, IL-8 jne., hyperproduktion ja anti-inflammatoristen sytokiinien (IL-10, liukoinen IL-1 -antagonisti, liukoinen TNF-reseptori, IL) välillä -4), kun ensisijainen tuottaa enemmän kuin jälkimmäinen [5].

Kasvaimen nekroositekijä - a

Viime vuosina proinflammatoriselle sytokiinille - tuumorinekroositekijä-a: lle (TNF-a) - on annettu erityinen merkitys RA: n immunopatogeneesissä. Tätä sytokiiniä pidetään molekyyliryhmän prototyyppinä, toisaalta, jolla on tärkeä rooli erilaisten solujen normaalin erilaistumisen, kasvun ja aineenvaihdunnan säätelyssä, ja toisaalta se toimii patologisten immuno-inflammatoristen prosessien välittäjinä useissa ihmisen sairauksissa [6, 7]. TNF-a: n biologista aktiivisuutta välittää sitoutuminen spesifisiin membraanireseptoreihin, joiden molekyylipaino on 55 Kd (tyyppi I tai CD120a) ja 75 Kd (tyyppi II tai CD120b). Viimeksi mainitut kuuluvat tyypin I transmembraanisiin reseptoreihin ja ekspressoituvat monissa soluissa, mukaan lukien polymorfonukleaariset leukosyytit, endoteelisolut (EC), fibroblastit, keratinosyytit jne. TNF-a: n sitoutuminen vastaaviin reseptoreihin johtaa transkriptiotekijöiden NF-kB, AP-1 aktivoitumiseen. jotka puolestaan ​​säätelevät useiden geenien aktiivisuutta, jotka koodaavat tulehdusta edistävien sytokiinien ja muiden tulehduksen välittäjien synteesiä ja indusoivat ohjelmoidun solukuoleman (apoptoosi) [6,7].

TNF-a: lla on lukuisia immunomoduloivia ja tulehdusta edistäviä vaikutuksia (taulukko 1), joista valtaosalla voi olla perustavanlaatuinen merkitys tulehduksellisten reumasairauksien, erityisesti RA: n, immunopatologiassa. TNF-a on mukana kehittämässä:

• tulehduksen kliiniset merkit (kipu, kuume, lihas- ja luumassan menetys);

• indusoi adheesiomolekyylien ilmentymistä, joka määrittelee leukosyyttien transendoteliaalisen kulkeutumisen nivelontelon suuntaan;

• stimuloi tulehdusta edistävien välittäjien, kuten prostaglandiinien, verihiutaleiden aktivaatiotekijän, metalloproteinaasien (kollagenaasi, gelatiinaasi, stromelysiini) superoksidradikaalien synteesiä, jotka aiheuttavat vahinkoa luulle ja rustolle;

• indusoi tulehdusta edistävien sytokiinien (IL-1, IL-6, GM-GFR) ja kemokiinien (IL-8, RANTES, monosyyttinen kemoattraktanttiproteiini-1, makrofagien tulehduksellinen proteiini-1a) synteesiä,

• stimuloi uusien suonten kasvua (neoangiogeneesi) ja fibroblastien lisääntymistä, joilla on tärkeä merkitys nivelreuman muodostumisessa.

Kokeellisten tutkimusten mukaan TNF-a-synteesin tukahduttamiseen liittyy tulehduksen oireiden vähentyminen kokeellisen artriitin eri muodoissa. Siirtogeenisissä hiirilinjoissa, joissa on modifioitua ihmisen TNF-a-siirtogeenia, joissa havaitaan TNF-a: n yliekspressiota, kehittyy spontaanisti erosiivinen tulehduksellinen artriitti, jonka etenemistä hallitaan tehokkaasti TNF-a-synteesin salpauksella.

Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että RA: n potilaiden nivelkudoksessa, nesteessä ja seerumissa havaitaan nousua TNF: n ja liukoisten TNF-reseptorien pitoisuuksissa, mikä korreloi nivelreuman aktiivisuuden kliinisten oireiden kanssa. TNF: n synteesin estäminen käyttämällä monoklonaalisia vasta-aineita estää IL-1: n ja muiden tulehdusta edistävien välittäjien, mukaan lukien GM-CSF, IL-6 ja IL-8, synteesi synovisyyttien viljelmässä potilailla, joilla on RA.

Kaikki tämä viittaa siihen, että TNF-a on RA: n immuuni-tulehduksellisen prosessin keskeinen välittäjä ja siksi tärkein kohde tulehduskipulääkityksessä [5,8].

Monoklonaaliset vasta-aineet TNF-a: lle RA: n hoidossa

Tällä hetkellä melkein koko lääketieteessä olemassa olevaa tulehduksen vastaisten ja immunoaktiivisten lääkkeiden arsenaalia käytetään RA: n hoidossa yhdessä mono- tai yhdistelmähoidon kanssa tulehduksen vastaisten lääkkeiden (metotreksaatti, sulfasalatsiini, kultaisuolat, syklosporiini jne.) Ja glukokortikoidien (HA) kanssa. Erittäin tärkeitä, merkittäviä tekijöitä, jotka rajoittavat RA-hoidon mahdollisuuksia, ovat haittavaikutusten tai vastustuskyvyn kehittyminen aiemmin vaikuttaville lääkkeille, jotka usein ilmenevät pitkäaikaisen käytön aikana. Esimerkiksi on näyttöä siitä, että enintään 60% RA-potilaista voi käyttää metotreksaattia (MT) vähintään viiden vuoden ajan, ja useimpien muiden tulehduksen vastaisten lääkkeiden kohdalla tämä luku ei ylitä 25%. Täten RA-potilaiden hoitoprosessissa lääkäri kohtaa useita läheisesti toisiinsa liittyviä hoitamattomia ongelmia, kuten primaarinen tehottomuus, sekundaarinen resistenssi ja hoidon keskeyttämistä vaativien sivuvaikutusten kehittyminen [9,10]. Kaikki tämä vaati RA: n uusien hoitomenetelmien kehittämistä, joka keskittyy sellaisten uusien biologisten lääkkeiden kliinisen tehon tutkimukseen, jotka estävät erityisesti TNF-a: n synteesiä.

Monoklonaaliset vasta-aineet (mAb) TNF-a: ta vastaan: Infliksimabi (Remicade), jota aiemmin kutsuttiin cA2: ksi, ovat ensimmäisiä lääkkeitä, jotka on otettu käyttöön tämän ryhmän kliinisessä käytännössä ja jonka Yhdysvaltain farmakologinen komitea on hyväksynyt RA: n hoitoon. Ne ovat kimeerisiä vasta-aineita, jotka koostuvat korkean affiniteetin neutraloivien hiiren monoklonaalisten anti-TNF-a-vasta-aineiden (A2) variaabelista (Fv) alueesta, kytkettynä ihmisen IgG1k-molekyylin fragmenttiin, joka yleensä vie kaksi kolmasosaa vasta-ainemolekyylistä. Lääkkeellä on erittäin korkea affiniteetti trimeeriselle TNF-aK: lle_d - 100 pM ja in vitro estää tehokkaasti erittyneen ja membraaniin liittyvän TNF-a: n aktiivisuutta.

MAb: ien ilmeisin vaikutusmekanismi on tulehdusta edistävien välittäjien sitoutuminen ja synteesin estäminen. Itse asiassa hoidon aikana tapahtuu IL-6: n ja IL-1: n pitoisuuden lasku, mikä korreloi akuutin faasin proteiinien määrän alenemisen ja taudin aktiivisuuden kliinisten ilmenemismuotojen, muiden tulehduksen välittäjien (IL-8, RAIL-1, pCD14, monosyyttinen kemoattraktantti-proteiini-1, typpioksidi) kanssa. (kollagenaasi, stromelysiini), joilla on merkitystä tulehduksen ja kudosten tuhoutumisen kehittymisessä RA: ssa, samoin kuin adheesiomolekyylien ICAM-1: n ja E-selektiinin liukoisten muotojen tasoon, mikä heijastaa verisuonen endoteelin aktivaatiota. On huomionarvoista, että liukoisten adheesiomolekyylien tason lasku korreloi hyvin hoidon kliinisen tehokkuuden kanssa. Synoviaalisten biopsioiden immunomorfologisten tutkimusten mukaan hoidon aikana E-selektiinin ja verisuonten adheesio-1-molekyylin (VCAM-1) ilmentyminen vähenee tulehduksellisissa soluissa, T-lymfosyyttien lukumäärä ja neutrofiilien pääsy nivelonteloon. Koska TNF-TNF-R: n vuorovaikutus säätelee solujen apoptoosia, uskotaan myös, että TNF-a: n synteesin estäminen voi moduloida nivelsolujen apoptoosia ja siten estää synoviaalisen hyperplasian kehittymistä. Toisen mekanismin rooli, joka liittyy IL-10: n synteesin lisääntymiseen tai solujen ekspression modulointiin Th1- ja Th2-fenotyypillä, ei ole poissuljettu..

Jo ensimmäisen avoimen tutkimuksen aikana osoitettiin, että koko RA-potilaiden ryhmässä, joka sai laskimonsisäisen Remicade-infuusion, yksittäisten indikaattoreiden positiivinen (yli 50%) dynamiikka, joka heijastaa niveloireyhtymän aktiivisuutta, kuten tulehtuneiden nivelten lukumäärä, kipu, ESR, CRP [11]. Yhden Remicade-injektion jälkeen vaikutuksen kesto oli 8-25 viikkoa. Myöhemmin suoritettiin useita kaksoissokkotutkimuksia, lumekontrolloituja tutkimuksia, jotka vahvistivat alustavat päätelmät mAb: ien korkeasta tehokkuudesta RA: ssa (taulukko 2).

Näiden tutkimusten tulosten analyysi osoitti, että kliinisen vaikutuksen keskimääräinen kesto yhden Remicade-injektion jälkeen on 3 viikkoa annoksella 1 mg / kg, 6 viikossa - 3 mg / kg ja 8 viikossa - 10 mg / kg..

Kun otetaan huomioon nämä tiedot ja myös olettamalla, että Remicaden kliininen vaikutus voidaan pidentää käyttämällä antireumaattisia lääkkeitä, on tehty useita lumelääkekontrolloituja tutkimuksia Remicaden ja metotreksaatin (MT) yhdistelmähoidon mahdollisuuksien arvioimiseksi, jota tällä hetkellä harkitaan, tehokkaimpana (”kultastandardina”) reumaantulon estäjänä, jota käytetään RA: n hoidossa. Näihin tutkimuksiin osallistui potilaita, joilla oli jatkuva taudin aktiivisuus huolimatta korkeiden (10 mg / viikko tai enemmän) MT-annosten käytöstä. Ensimmäiseen 12 viikon tutkimukseen osallistui 28 potilasta, joita hoidettiin MT: llä (vähintään 3 kuukautta vakaalla annoksella 10 mg / viikko vähintään 4 viikon ajan) ja jatkoi lääkkeen ottamista vakaalla annoksella 10 mg / viikko ja jotka saivat Remicadea annoksella 0 5, 10 ja 20 mg / kg tai lumelääke. Amerikan reumatologian korkeakoulun (AKR) kriteerien mukainen kliininen vaikutus saavutettiin merkittävästi useammin Remicadea saaneilla potilailla (81% 12: stä 21: stä potilaasta) kuin lumelääkkeellä (14%: lla yhdestä 7 potilaasta). Toisessa tutkimuksessa osoitettiin, että Remicade-hoito johtaa nivel-oireyhtymän selkeään positiiviseen dynamiikkaan (tulehtuneiden nivelten keskimääräinen lukumäärä laski 30,1: sta 13,0: een) ja CRP-pitoisuuteen 3,0: sta 1,1: een 12: een hoitoviikkoon. Kliinisen vaikutuksen kesto riippui annoksesta: 12 viikkoa 33%: lla potilaista, jotka saivat 5 mg / kg Remicadea, ja 64%: lla potilaista, jotka käyttivät Remicade-annosta 10-20 mg / kg. Remicade (10 mg / kg) toistettiin kaikille potilaille (3 kertaa 8 viikon välein). Kaksi kolmasosaa hoidosta pysyi taantumassa seuraavan 40 viikon ajan. Toisessa tutkimuksessa arvioitiin 3 Remicade-annoksen (1, 3 ja 10 mg / kg) tehokkuutta 101 aktiivista RA-potilasta vastaan, jotka saivat MT: tä (7,5 mg / viikko) tai lumelääkettä. Kliiniset vaikutukset (20% AKP: n kriteerien mukaan) saavutettiin 60%: lla potilaista, ja MT: n yhdistelmähoito antoi mahdollisuuden vahvistaa ja pidentää Remicaden kliinistä vaikutusta. Tämä oli erityisen havaittavissa käytettäessä Remicadea pieninä annoksina. Joten esimerkiksi kliininen vaikutus, kun Remicadea annettiin 1 mg / kg, jatkui MT: n yhdistelmäkäytössä yli 16 viikkoa verrattuna 3-4 viikkoon ilman MT: tä. Potilailla, jotka saivat suuria Remicade-annoksia yhdessä MT: n kanssa, kliininen vaikutus saavutettiin yli 80%: lla potilaista ja 60%: lla pysyi yli 26 viikkoa. Paulus-kriteerien mukaan parannus 50%: lla annettaessa 10 mg / kg Remicadea kesti yli 13 viikkoa MT-potilailla ja vain 6 viikkoa plaseboa saaneilla potilailla. On huomionarvoista, että farmakologisten tutkimusten mukaan MT-hoidon taustalla potilaiden veressä korkeampi lääkepitoisuus pysyi erityisen havaittavana potilailla, jotka saivat pieniä Remicade-annoksia. Kaikki tämä osoittaa Remicaden ja MT: n anti-inflammatorisen vaikutuksen synergismiä.

Äskettäin esitettiin alustavat tulokset Remicaden käytöstä 428 potilaalla, joilla oli aktiivinen RA-refrakteristi korkeisiin (yli 12,5 mg / kg viikossa) MT-annoksiin. Potilaat saivat Remicade-valmistetta (3 ja 10 mg / kg) tai lumelääkettä joka 4. ja 8. viikko 30 viikon ajan. Kun lumelääkettä saaneessa ryhmässä kliininen vaikutus (20% AKP: n kriteerien mukaan) saavutettiin vain 20%: lla potilaista, Remicade-hoidon taustalla, vaikutus saavutettiin 52%: lla potilaista. On huomionarvoista, että hoidon tehokkuus ei korreloinut suoraan annoksen ja annon tiheyden kanssa. Samanlaisia ​​malleja saatiin käyttämällä tiukempia kriteerejä tehokkuuden arvioimiseksi. Joten AKP: n kriteerien mukaan 50%: n parannus tapahtui 28 prosentilla Remicade-hoitoa saaneista potilaista ja vain 5%: lla lumelääkehoitoa saaneilla potilailla ja 70%: n paraneminen 12%: lla lääkettä saaneista potilaista eikä kukaan plasebohoitoa saaneilla potilailla..

Ryhmä johtavia reumatologeja, jotka osallistuivat anti-TNF-hoidon käyttöä koskevaan kansainväliseen symposiumiin RA, kehitti alustavat indikaatiot ja vasta-aiheet Remicade-hoidon suorittamiseksi RA: ssa (taulukko 3).

Kun otetaan huomioon TNF-a: n ratkaiseva fysiologinen merkitys immunoregulaatiossa, mAb: ejä käyttävän TNF-a: n synteesin spesifisen estämisen sivuvaikutusten, kuten lisääntyneen herkkyyden tietyille infektioille ja pahanlaatuisten kasvainten kehittyminen, analysointi on erityisen tärkeätä tämän hoidon käyttöönoton kannalta laajassa kliinisessä käytännössä. Samanaikaisesti on korostettava, että RA-potilailla (etenkin niillä, joilla on vakava, nopeasti etenevä taudin kulku, jolla on korkea tulehduksellinen aktiivisuus) immuunijärjestelmässä havaitaan sellaisia ​​häiriöitä, jotka johtavat infektioherkkyyden lisääntymiseen ja lisäävät joidenkin pahanlaatuisten kasvainten kehittymisen riskiä.. Nämä potilaat ovat todennäköisimpiä ehdokkaita mAb: ien hoitamiseksi TNF-a: lla. Remicaden kliinisten tutkimusten tulosten analyysi osoitti, että hoidetuilla potilailla infektioiden esiintyvyys ei lisääntynyt plaseboa saaneiden potilaiden ryhmään verrattuna. Sama on osoitettu pahanlaatuisten kasvaimien kohdalla. Koska hoito kuitenkin toteutettiin suhteellisen pienellä potilasryhmällä ja lyhyen ajan, näiden komplikaatioiden todellinen esiintymistiheys ja riski vaativat lisätutkimuksia.

Remicade-hoidon taustalla havaittiin erityinen sivuvaikutus, joka liittyi DNA: n vastaisten vasta-aineiden (anti-DNA) tason nousuun potilaiden seerumeissa, jota havaittiin noin 10%: lla potilaista. Systeemisen lupus erythematosuksen klassisten kliinisten oireiden kehittymistä Remicade-hoidon aikana ei kuitenkaan ole rekisteröity, ja tämän sivuvaikutuksen kliininen merkitys on edelleen epäselvä. Yleisesti ottaen kymmenen kontrolloidun vasta-aineen tutkimuksen tulosten analysointi ei paljastanut merkittävää komplikaatioiden (äkillinen kuolema, autoimmuunisairaudet ja pahanlaatuiset kasvaimet) esiintyvyyden lisääntymistä Remicade-hoitoa saaneilla potilailla verrattuna potilaisiin, jotka saivat lumelääkettä kolmen seurantavuoden aikana [19]..

Tiettyjä ongelmia saattaa esiintyä monoklonaalisten vasta-aineiden immunogeenisyyden yhteydessä, jotka indusoivat vasta-aineiden synteesin annettuja monoklonaalisia vasta-aineita vastaan. On selvää, että näiden vasta-aineiden synteesi voi vähentää hoidon tehokkuutta ja indusoida immuunikompleksien tai allergisten reaktioiden muodostumisen. Useiden kirjoittajien mukaan vasta-aineiden synteesi tapahtuu 0–25%: lla Remicadea saaneista potilaista, harvemmin käytettäessä suurempia kuin pieniä lääkeannoksia. Erityisen korkea vasta-aineiden havaitsemistaajuus potilailla, jotka saavat toistuvia Remicade-infuusioita, joka on 50%. On huomionarvoista, että MT: n yhdistetty käyttö voi vähentää Remicaden immunogeenisyyttä. Remicade-monoterapian taustalla vasta-aineita löytyi 53%: lla potilaista, jotka saivat lääkettä annoksella 1 mg / kg, 21%: lla - 3 mg / kg ja vain 7%: lla - 10 mg / kg, ja MT: n yhdistetyn käytön taustalla - 17: ssä, 7 ja 0% tapauksista. Siten annoksen muuttaminen ja MT: n yhdistetty käyttö voivat vähentää merkittävästi Remicaden immunogeenisyyttä ja parantaa siten hoitotuloksia sekä tehokkuuden että sivuvaikutusten esiintyvyyden suhteen..

TNF-a: n käyttöönotto monoklonaalisten vasta-aineiden kliinisessä käytännössä oli yksi suurimmista edistysaskeleista RA: n hoidossa viimeisen vuosikymmenen aikana. Remicaden käytön taustalla on mahdollista saavuttaa selvä kliininen parannus jopa potilailla, jotka ovat resistenttejä muille antireumaattisille lääkkeille, ja hidastaa nivelten tuhoutumisen radiologista etenemistä. Yhdistelmähoito Remicadella yhdessä MT: n ja mahdollisesti muiden kemiallisten (syklosporiini A) tai biologisten lääkkeiden kanssa on erityisen lupaavaa..

1. Balabanova R.M. Nivelreuma. Kirjassa Reumaattiset sairaudet. Toimittanut V.A. Nasonova, N.V. Bunchuk. Medicine, 1997; 257-94.

2. Silman A.J., Hochberg M.C. Reumasairauden epidemiologia. Oxford: Oxford University Press., 1993.

3. Harris E.D. Nivelreuma. Patofysiologia ja vaikutukset terapiaan. New Engl J Med, 1990; 322: 1277–89.

4. Sewell, Trentham D. Nivelreuman patogeneesi. Lancet, 1993; 341: 283–6.

5. Feldman M., Brennan F., Maini R.N. Sytokiinien rooli nivelreumassa. Annu Rev Immunol, 1996; 14: 397-440.

6. Bazzoni F., Beutler B. Kasvaimen nekroositekijäligandi ja reseptoriperheet. N. Engl. J. Med., 1996; 334: 1717–25.

7. Zhang M., Tracey K.J. Kasvaimen nekriisitekijä. Julkaisussa: Thompson A.W., er. Sytokiinikäsikirja, 3. painos. New York Akateeminen lehdistö, 1998; 515-48.

8. Camussi G., Lupia E. Tuumorinekroositekijätuotteiden (TNF) tulevaisuuden rooli nivelreuman hoidossa. Drugs, 1998; 55: 613–20.

9. Nasonov E.L. Reumaattisten sairauksien anti-inflammatorinen terapia. Moskova. M kaupunki. 1996, 345 s..

10. Nasonova E.L., Sigidin Y.A. Perushoito nivelreuman varhaisvaiheissa. Terapeutti. Arkisto, 1996; 5: 5–8.

11. Elliott M., Maini R., Feldman M., et ai. Nivelreuman hoito kimeerisillä monoklonaalisilla vasta-aineilla tuumorinekroositekijä a: n suhteen. Arthritis Rheum., 1993; 36: 1681–90.

12. Elliott M., Maini R., Feldmann M., et ai. Kimeerisen monoklonaalisen vasta-aineen satunnaistettu vertailu tuumorinekroositekijään ((cA2) verrattuna lumelääkkeeseen nivelreumassa. Lancet, 1994; 344: 1105-10.

13. Elliott M., Maini R., Feldmann M., et ai. Toistettu terapia tuumorinekroositekijän ((cA2) monoklonaalisella vasta-aineella) nivelreumassa kärsivillä potilailla (Lancet, 1994; 344: 1125–7).

14. Kavanaugh A., Cush J., St Clair E., et ai. Anti-TNF- (nivelreuman monoklonaalinen vasta-ainehoito aktiivisella sairaudella metotreksaatilla: kaksoissokkoutetun, lumelääkekontrolloidun monikeskustutkimuksen tulokset. Arthritis Rheum., 1996; 39 (Suppl.): S123.

15. Kavanaugh A., Cush J., St Clair E., et ai. Anti-TNF- (nivelreumapotilaiden monoklonaalinen vasta-ainehoito metotreksaatilla aktiivisesti kärsivillä potilailla: avoimen, samankaltaisen annoksen antamisen tulokset yhden annoksen jälkeen, kaksoissokkoutettu, lumelääkekontrolloitu tutkimus. Arthritis Rheum., 1996; 39 (Suppl.) : S244.

16. Maini R., Breedveld F., Kalden J., et ai. Useiden laskimonsisäisten anti-kasvainnekroositekijä-infuusioiden (monoklonaalinen vasta-aine yhdistettynä pienen annoksen Wekly-metotreksaattiin) terapeuttinen teho nivelreumassa. Arthritis Rheum., 1999; 41: 1552-1563.

17. Lipsky P., St Clair W., Kavanaugh A., et ai. Nivelreuman oireiden pitkäaikainen hallinta kimeerisella monoklonaalisella anti-TNF- (vasta-aine) infliksimabilla) potilailla, joilla on aktiivinen metotreksaattitauti, Arthritis Rheum., 1999; 41: S364.

18. Furst D.E., Keystone E., Maini R.N., Smolen J.S. Pyöreän pöydän keskustelun uudelleenkapselointi - kasvainekroositekijähoidon roolin arviointi nivelreuman hoidossa. Rheumatol., 1999; 38 (Suppl.): 50–3.

19. Kavanaugh A., Schaible., DeWoody et ai. Infliksimabilla (anti-TNF (vasta-aine)) hoidettujen potilaiden pitkäaikainen seuranta kliinisissä tutkimuksissa. Arthritis Rheum., 1999; 42 (Suppl.): S401.